【年度观察】药物研发的五大展望
在今后一段时期内,大部分的创新药还是在已有的药物或主要分子的改构,是在有限的资源内的最直接的研发方式。 
2015-1-14 19:24:18
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李靖


本文来源于《E药经理人》2015年1/2月刊,作者系北京欧博方医药科技公司董事长


上世纪90年代末,中国第一批CRO公司在中国建立,随后,CRO蓬勃发展。CRO公司多为海归建立,这一过程引入了国际上新药的研发标准,培养了一大批药物研发人员。中国国内的研发机构也快速与国际研发接轨,无论在人才和硬件上均获得了空前的进步。在同一时期,中国的投资领域也蓬勃发展。大量的留学生回国创业或加入到中国药企开展研发工作。人才、研发硬件和资金领域的长足发展综合在一起,促进了药物研发的快速增长。到今年上半年,约107个1.1类创新药在临床Ⅰ~Ⅲ期。约有70个1.1类新药在申请IND。这些新药的研发是十多年前研发思想的结晶,论述今天这些研发成果须穿越回10年前,就像今天的研发思想及项目的成果要在10?15年后才会到达市场,所以现在要看到的是10年以后的市场。

有一部分新药结构新颖,给人眼前一亮的感觉。当然,药物最终是看疗效,结构新颖不是目的。然而,新颖的结构也更有可能带来突破,成为First-in-class或Me-better,比如西达苯胺,阿帕替尼等,期待这些药物的生物学数据带来亮点。

我们注意到,一大部分药物的研发是相近结构的改构。药物研发的最终目标是产生更好的药物,结构改变的“大”或“小”是没有关系的。比如治疗胃酸的质子泵抑制剂和治疗肿瘤的激酶抑制剂。



上述药物结构的小变化的确带来了生物性能的巨大变化,毫无疑问,患者将受益于这些新药。同时,由于结构的类似性,有一大部分药物和以前研发的药物性能相似,我们称为Me-too药物。Me-too药物的研发在全球很普遍。比如PDE5抑制剂。



虽然上面PDE5抑制剂,生物活性的改善是细微的,但促进了药物价格的市场调节。通常,同一靶点可接受的Me-too约为5个。需要注意的是,如果专利过期以后,又研发了一个Me-too,从商业的意义来说就很有挑战性了。综合一下, Me-too在同一类药物专利期内上市而且在前几名为最好。

以下是笔者对药物研发的展望:

一、在今后一段时期内,大部分的创新药还是在已有的药物或主要分子的改构,是在有限的资源内的最直接的研发方式。风险在于,会成为Me-too的可能性增加。Me-too要求尽快上市,其中,研发时间和政府审批时间都极为关键,若等类似药物专利过期才获得新药证书,其商业上的挑战就非常巨大。

二、全球药物的评价标准在今天基本趋于一致,至少中国和美国、欧盟的评价标准基本一致。挑战在于,不论企业在资金和人才方面是什么情况,研发成果的评价是同全球大药企,如辉瑞、默克、GSK、诺华、J&J、赛诺菲等一样的标准。辉瑞从2001年起,研发投入为80亿美元。每年大约有3个新药上市。药物研发两个最主要因素是人才和经费。研发费用的投入及人才的储备同跨国公司相比较,大多数企业还有极大的差距。然而,最终研发产品的标准是一致的。我们面临的挑战非常大。

三、新药研发的终极目标是给患者提供好的疾病治疗手段,但药物的研发又是一个科学商业过程。要达到商业上的回报,对中小企业来说,VC投资是资本的一个重要来源。目前,VC对于进入Ⅰ期的小分子药物估价6000万?8000万元人民币。也就是说,VC期望临床前的研发费用在2000万~4000万元。概括来说,要获得VC青睐,首先要达到国际标准,要有超过现有药物的治疗亮点;资本控制在2000万~4000万元之间;运行时间到临床Ⅰ期在4年之内。给企业的挑战不言而喻。

四、新药研发,从最初的改构到研发新的结构和新靶点药物,需要一个过程。其中VC投资思维的变化及药物产业投入增加毫无疑问是必须的。因为新的结构和靶点需要大量的资本支持。同时,即使是跟进式研发,也需要做更多的生物学实验,以发现药物新的亮点。改变为创新而创新,为专利而专利的情况。比如DPP4抑制剂利拉利汀和西他列汀,在对HbA1c的改善上相似,但利拉利汀对LDL-C 水平有显著的改善。



五、药物发展的未来非常光明,现在正在一个转型时期。First-in-class,Me-better药物必然是新的趋势。这一过程需要三个因素:VC投资的转型及产业本身投入的增加、人才大量的积累以及研发硬件的升级。在没有大量资本支持的情况下,就要对过去药物文献深入研究。2001~2014年,全球共上市250个新药,如果我们对这些药物的数据、药效、药动、毒性、临床等都了如指掌,对一类药的范围和限制深刻理解,而不是“做着看”的思路,才会发现机会,成就新药。药物大数据的建立和应用,在中国现阶段尤其具有现实意义。

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