【独家】看“同写意”大牛如何玩转研发
我们有理由相信,前所未有的活跃与碰撞已经成为中国药物研发的常态。 
2014-10-14 15:52:58
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E药脸谱


当“埃克替尼”因“康柏西普”“西达苯胺”等产品的出现而不再孤军奋战;当贝达药业王印祥、恒瑞医药张连山、工程院院士丁健对当今最热门的研发领域之一肿瘤免疫药物如数家珍时;当欧博方医药李靖展示其团队整理的500种已在FDA上市药品研发资料大数据、亨利药业黄振华反驳称me-too药物没未来;当以岭药业田书彦分享做中成药循证医学的经验;当药明康德杨青宣布已经投资10家在美5家在华的创新药公司、先导医药李进宣布其化合物库突破11亿、自主推进其中5个化合物进入临床前:我们有理由相信,前所未有的活跃与碰撞已经成为中国药物研发的常态。


所有不甘落后的参与者最迫切了解的问题是:新的环境下,研发游戏应该怎么玩?


在10月11~12日在苏州举办的 “寻找中国新药之魂”暨研发组织“同写意”成立十周年论坛上,E药脸谱网记者、E药经理人记者共同为您呈现诸家观点:


对法律、流程和支付方吐槽无力

企业到底怎么办?


何维(农工民主党专职副主席兼秘书长):


在中国,新药上市跟政府的关系比较大,这是特色也是优势,但有待于改进。2003年SARS爆发后,国家逐渐加大对医药新药创制的投入,重大科技专项新药创新项目得以诞生。如今,我国在十大重大疾病领域获得了一定成果,十五年间自主研制100个化合物,如今正从仿制药向创新药转变,生物技术新药也崭露头角。从研发领域选择上看,满足老龄化社会保健需求的康复药物、神经类药物、生物标记物以及预防用药等应成为企业新的主攻方向和重点。


我强烈建议业界应该从封闭的金字塔模式向扁平化平台研究模式转化:科研院所与企业、实验室与患者之间的关联和协作能够有效降低研发时间、减少研发投入、规避研发风险。并行的网络研发模式能否做起来要依靠风险投资的加入。我们要依靠社会力量推动变革。


国家有关部门正在推动科技体制改革的创新,使科学家安心搞科研,研究和研发活跃起来,研发人员有创新创造的激励机制,中小创新企业蓬勃发展。我建议一定要重视人力资源的配置;其次应该注意到学术与技术两种系统的运行相对独立,并两个体系间成果转化成产品的渠道也需要畅通。


丁健(中国科学院上海药物研究所所长,中国工程院院士):


目前,化学药、小分子药物仍然是开发的主流,占80%,未来也将达到60~70%;生物药物包括生物类似物增长迅速,单抗和胰岛素是其中的品种。在我国,除了主导的化药以外,中药也是中国的特色。其中不乏好东西,但中药开发不能脱离药物开发的基本机理:质量把控、机理清楚、疗效明确,经过有效的临床试验,最重要的是质量一定要把控。


另一个值得关注的现象是生物医药研发的热:重大专项把大家的热情鼓动起来,对新药研发的重要性和艰巨性在政治层面获得了广泛的认可。目前我国在生物医药领域投入居全球第一,但要注意避免高层次重复。


从学术角度来说,我国药物研发工作者目前在国际期刊上发表的文章数量同比二十年前已经有了显著增长,但在新药国际申报方面仍然不足:韩国已经将未来5年的目标设立成有两个药物真正走向国际,最近“引入印度药物”的信号提醒我们正面临着严酷的竞争。


石应康(中国医院协会副会长,西部医药技术转移中心理事长):


大数据时代给医药行业带来哪些思考?我认为最根本就在于思考模式的转变:整合与协作在这种思考模式下,药物研发也将变得与传统过程完全不同:药理、分子生物学、从靶标到药品,基于大数据的分析将可能产生新的药物开发方法。对比美国,其51个都市圈中的9个为产业集群。过去,以大型制药企业为主体的纽约、以大学研究所和医院为主体的波士顿是药物创新主要基地,如今,以微小公司为主体的旧金山越来越热门。从这种转变可以看出,研发正逐渐趋于碎片化,我们要用更加开放的态度、用市场化的方式整合资源,消除内斗、走出围墙。

此外,医生在药物早期筛选中的参与程度不足。医生最懂临床需求,应该加强医生圈子与药物开发圈子的互动和交流,前移、整合研发队伍,让更多的医生参与其中。同时,要用服务意识整合优质资源,在新药开发早期、缺少投入的阶段,让更多的风投和PI互动,依靠诚信、开放、包容、协作整合优质资源,公平捆绑各方利益。

陈力(华医药有限公司总裁,同写意新药英才俱乐部理事):


你看那些做出新药的企业哪个天天说政策不给力?不要给做不出新药找借口、把责任都推给法律法规不合理、审评速度慢。企业要做好自己该做的事情,这才是最重要的!


药物开发哪家强?

医药中国找……


王印祥(浙江贝达药业CEO,同写意新药英才俱乐部理事):


自1942年科学家在应对芥子气的科学试验中发现了药物对肿瘤生长具有抑制作用,到1992年第一个抗肿瘤药物紫杉醇正式上市,这一治疗领域药物的开发思路发生了一些变化:肿瘤细胞的生物学特征是八九十年代的关注重点,如今,应用新一代测序技术以及对肿瘤微环境关注也为治疗模式带来转变。


在肿瘤免疫方面,改变肿瘤表面抗原的抗原性是早期的研发思路,不过,这种Push的策略在临床上相对不成功。如今实行的是Pull策略,即Block immune check-point。现有的肿瘤免疫治疗存在若干问题:其一是该方法对动物和人体试验审评来说是个挑战:过去两个月能够看到的肿瘤缩小效果如今可能需要四个月,甚至治疗初期有些淋巴结会增大;新的Immunoscore也可能颠覆原有的肿瘤TNM 分期。其二,肿瘤免疫药物开发需要生物标记物的发展。其三,由于起效时间长,是否应考虑肿瘤免疫治疗与化疗、靶向治疗、放疗或者手术联用?


最近的几年因为经常参加肿瘤会议的关系,在跟医生频繁打交道中也学到了很多东西,一些基础研究的进步为整个抗肿瘤药临床试验模式的改变奠定了基础,几个趋势已经显现:同组织类型的肿瘤,按照不同的Biomarker分在不同的试验药物组中:如今某一特定基因突变的发生率仅占到整体人群的2~3%,用小样本的病人数去筛选不仅耗费高而且时间长,与其他公司联合开展临床试验就显得非常必要,不久前阿斯利康和辉瑞联手针对5个肿瘤药物开展同一个临床试验就是案例之一。此外,不同组织类型的肿瘤拥有同样的Biomarker,参与同一个试验药物的临床试验;不同组织类型的肿瘤病人,按照不同的Biomarker,分在不同的试验药物组,可以是不同的临床阶段。


无论哪种模式,对于我们最重要的事情都是,能否找到我们的药和别的药在临床上不同的点。展望肿瘤治疗的未来,我认为针对Drive genes的新药、肿瘤免疫治疗、以及根据肿瘤特征分型的治疗方法都将涌现。


最后,我想分享的话题是“如何找到回家的路”。一方面,不管宏观环境,我们把能做的事情做好,这就是最好的回归;另一方面,事业上的付出让家庭生活方面有了一些缺失,因此再繁忙也要多和家人团聚。


鲁先平(微芯生物总裁,同写意新药英才俱乐部理事):


十三年前,我们在深圳创立了微芯生物,那时科学界刚发现了一个与转录复合体相互作用的酶——组蛋白去乙酰化酶(HDAC)。我们当时仅仅猜测该酶的过度表达抑制了肿瘤细胞的分化,因此,抑制该酶可能成为肿瘤治疗的新思路。不过,在当年这样的靶点是否能产生具有临床应用的药物,我们也。


经过了十二年的探索,我们知道了HDAC有4个家族18个亚型;在针对靶点进行药物设计时,我们发现了(CS55)这个化合物。它是苯酰胺类化合物其PK特征并不理想,对酶的抑制作用并不是很明显、但其结构与酶形成了非常独特的作用方式,这种作用方式极可能产生亚型选择性、并带来特殊的PD效应;其后的研究中,发现它可以触发与靶点相关的非常选择性的生物学作用。后来这个全新分子结构体成功开发为全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂,西达本胺。


在开发过程中,我们进一步使用RNAi,发现了其对特定HDAC亚型的抑制及由此产生的染色质重构与基因转录调控作用(即表观遗传调控作用),抑制淋巴及血液肿瘤的细胞周期并诱导肿瘤细胞凋亡;诱导和增强自然杀伤细胞(NK)和抗原特异性细胞毒T细胞(CTL)介导的肿瘤杀伤作用及抑制肿瘤病理组织的炎症反应,不仅能直接贡献于对T淋巴瘤中循环肿瘤细胞及局部病灶产生疗效作用,同时也可能应用于诱导和增强针对其他类型肿瘤的抗肿瘤细胞免疫的整体调节活性。一系列的调节改善了肿瘤微环境,其在临床中也显示出相当的效果:西达本胺具有高度的靶点选择性,有效血药浓度远远低于细胞毒性浓度。


目前,西达本胺完成了两个单药的临床试验,在联合用药中也显示能够有效协助克服耐药性,增强对肿瘤转移的控制,目前在非小细胞肺癌联合用药中已完成二期临床研究,同时,针对乳腺癌三期临床试验的方案也已经完成。国际上,美国开展的是三阴性乳腺癌的二期临床研究,在日本、台湾的相关临床研究也在不断推进中。


俞德超(信达生物制药董事长和总裁,同写意新药英才俱乐部理事):


今天我们来看看中国治疗用生物药的发展情况。目前,全国一共有95个品种(不包括疫苗),其中约40个细胞因子,17个生长激素和生长因子,同时还包括一些抗体和融合蛋白等。


虽然品种不少,但情况不容乐观。两个事实不容忽视:其一,到目前为止,没有一个中国制造的生物药品种批准进入到发达国家市场销售。在东南亚、柬埔寨、印度尼西亚是有一些销售的,但是没有进入发达国家市场。第二,到目前为止,没有一家中国生物技术制药公司得到国际同行认可。互联网行业有华为和联想,但是我们医药行业没有。


从现实来看,整个中国生物医药产业规模很小,更重要的是,今天疗效好的生物药如群多抗体药都没有国产化,这样国内普通老百姓至今仍没有真正地享受到过去三十年科学进步所带来的成果。在这些生物制药的95个种类当中,国家1.1类新药、Class  one的产品共有33个品种,并且以重组蛋白比较多,其中,很多动物的神经生长因子等等国外不上市的产品我们也上市了。如果用所谓的高端生物药的两个指标评估这些产品的水平,即用哺乳动物细胞生产的生物制品仅4个,其中包括今又生和安柯瑞,以及二个抗体类蛋白产品,利卡汀和康柏西普。这就是整个中国创新药的现状。


要想改变中国创新生物药落后面貌,我认为两个方面最重要:其一,要有一整套鼓励和支持创新药物研发的法规和审评机制,包括审评人员的审评思路和创新思维,应与国际接轨。更重要的是,其二,要有一个鼓励和促进创新药物研发的国家支付体系。真正能促进国家创新药物发展的,我想是根本的一条就是,一定要让做新药的开发人员,让做新药的投资人,以及让做新药研发的相关企业,一定要让他们实实在在地挣到钱,挣到大钱。这样中国创新药才有可能会有一个良性发展的希望。


张连山(江苏恒瑞医药股份有限公司副总经理,恒瑞全球研发总裁):


过去的研发结构是严重错位的:仿制药由国内的科研院校完成,企业并未成为创新的主体。怎样改善现状?以仿制药企业Teva为例,其单一产品克帕松的利润占到2013年总利润的78.6%,因此,中国医药企业必须借助创新药大品种的力量步入创新的良性循环。


目前,无论是从政策、人才、市场需求、临床资源、海外创新人才及平台和创新输出等方面都提示:在国内创新环境下,新药创新具有必然性。2007 ~2012年,尽管中国(84亿美元)在研发上投入仅是美国(1193亿美元)的零头,但其32.8%增长速率却远远高过其他各国。以恒瑞创新实践为例,90年代初期,我们主要是跟科研院所合作转让一些技术,包括仿制药技术转让。在这期间,我们从医科院引入了艾瑞昔布,从美国引进了阿帕替尼,完成了这两个品药物的开发。到了2013年我们完全做了一些思考,我们真正完成从Me-better到完全创新小分子药物的转变,也增加生物大分子药物研发。


怎么样培养大品种?这是一件极具有挑战性的事情。新药研发一个是周期长、高投入、高风险,怎么样用科学的方法管控高风险这是我们要做的事情。选题方面,我们看重市场、靶点和机制;从新药研发管理上,过去几年我们尽量减少资金投入、缩短研发时间,管线的合理分布对我们来说也很重要,从传统的细胞毒到靶向药物到抗体ADC,提前有一个合理的规划,市场往往起主导作用。在靶点选择上,我们更多关注中国未被满足临床需求的新靶点。信息调研很重要,还要去合作。别人有好的东西,如果跟我管线相符合也可以把它买进来合作;选择临床化合物方面,我提醒我们的研发人员早期评价为临床试验提供依据,早期评价早期淘汰,因为越往后面成本越高。我们总是在考虑市场与风险的平衡。哪些领域可能出真正意义上的First in class?我认为生物药方面会有突破,此外是肿瘤免疫治疗。


田书彦(以岭药业研究院院长,同写意新药英才俱乐部副理事长):


中药创新,必然要走出符合自身发展规律的发展之路。前人张锡纯的《医学衷中参西录》为我们提供了思考的方向。我认为,中药的发展必须坚持整体观和辨证论治的基本原则,吸收现代科技成果,不断充实自己,让具有顽强生命力的古老中药大步迈向国际化。


近年来,以岭研究院先后拿出多种产品利用西方医学方法进行研究:比如在参松养心胶囊上开展的循证医学研究,2007年、2014年两次研究验证了该药物在窦房结自主(传导)以及针对轻中度收缩性心功能不全伴室性早博疾病上的疗效;芪苈强心胶囊与洋地黄类一线心衰药物对照,该药物能够显著降低慢性心衰患者血清中NT-proBnp水平。研究结果被发布在美国心脏病学会杂志上;2003年SARS时期推出的连花清瘟胶囊,能够在此后多次流感中取得市场成功的主要原因在于针对该药物的研究自2000年开始就从未停止,该药最终也获得了钟南山院士等西医的认可。截止至今,以岭研究院开发了9个产品,还有8个药物处于II、III期临床试验。


目前中药产品出口160多个国家,南非、澳大利亚,一些发达国家逐渐承认中医。但是疗效标准尚未获得国际认可。中医走向世界,必须适应现代医学话语体系,因此只有推动新药研究,才能获得话语权值得一提的是,连花清瘟胶囊即将进入FDAII期临床阶段。在该药物申报的时候我们发现,中国企业关注的拆方、GAP、有毒成分与FDA的关注点完全不同,FDA关注的是农药残留、重金属。


李靖(北京欧博方医药科技公司董事长):


在今后一段时期内,大部分的创新药还是parachute landing approach, 是在已有的药物或lead molecule 的结构的改构。这样的approach 是在有限的资源内的最直接的研发方式。 风险在于,会成为me too 的可能性增加。Me too要求尽快上市,其中,研发时间和政府审批时间都极为关键,若等类似药物专利过期,才获得新药证书,其商业上的挑战就非常巨大。


全球药物的评价标准在今天基本趋于一致,至少中国和美国、欧盟的评价标准基本一致。挑战在于,不论我们的企业在资金和人才方面是什么情况,我们的研发成果的评价是同全球大药企一样的标准。辉瑞从2001年起,研发投入为80亿USD。每年大约有3个新药上市。药物研发两个最主要因素:人才和经费。研发费用的投入及人才的储备同跨国公司相比较于大多数企业是处于极大的差距。然而,最终研发产品的标准是一致的。我们面临的挑战非常大。


新药研发的终极目标是给患者提供好的疾病治疗手段。但药物的研发又是一个科学商业过程。企业要达到商业上的回报。对中小企业来说,VC投资是资本的一个重要来源。三个问题必须回答:a、投资额;b、什么时间退出;c、退出的回报。目前,VC对于进入I期的小分子药物估价 6000-8000万元。也就是说,VC期望临床前的研发费用在2000万到4000万。概括一下:1、要达到国际标准,要有超过现有药物的治疗亮点;2、资本控制在2000万到4000万之间;3、运行时间到临床一期在4年之内。给企业的挑战不言而喻。


新药研发,从最初的改构到研发新的结构和新靶点药物,需要一个过程。其中VC投资思维的变化及药物产业投入增加毫无疑问是必须的。因为新的结构和靶点需要大量的资本支持。同时,即使是parachute landing approach, 也需要做更多的生物学实验。以发现药物新的亮点。 改变为创新而创新,为专利而专利的情况。比如:DPP4抑制剂linagliptin和Sitagliptin:在对HbA1c的改善上相似,但linagliptin对LDL-C 水平有显著地改善。


如何用美国投入的零头撬动中国药物研发进展?

新模式是关键


朱迅(国家新药审评委员会专家,同写意新药英才俱乐部理事长):

图一:国内外新药研发投入产出对比


图二:大型、小型新药研发公司产出对比

图三:中美销售收入最高的产品对比


当各国监管机构审评新药的标准越来越精细,药物开发的模式逐渐从“养鸡下蛋”过渡到“借鸡下蛋”,如今,小公司成为药品创新的主力,“买鸡下蛋”将成为新的趋势。


而我国的研发情况则大不相同:如果把新药研发比作成一场运动的话,我们有“并行跑”、“跟随跑”、“落后跑”,更重要的是我们有相当一大部分群体在“场外跑”。换句话说,中国制药企业迟早要进入国际竞争,观点不改变要怎么玩?


因此,我认为,未来的新药研发模式将是虚拟性创新,即引入VIC模式,V是指风险投资,I是指科学家,C是指CRO。


黄振华(山东亨利医药科技有限公司总裁):


中国医药企业广为采用的所谓“Me-too药物开发模式”是一种自欺欺人的伪策略,实乃经验不足、财力不济但又眼馋新药市场的研发企业的昏招也!


原因有三:其一,国内企业采用的中国式me-too开发方式与国外成熟方式相差10年以上,往往从30~100个化合物中找到一个产品就称为me-too、me-better;其二,任何支付方都不会为me-too药物支付仿制药10倍以上的价格,特别是当原研新药专利过期之后,大量低价仿制药出现之后;其三,临床开发的风险后置,产品上市销售的风险显著提升,就算真的可以上市,与已有产品竞争需要大量的销售投入。无论多么完美的Me-too新药,都无法与市场上同类的仿制药竞争。


兔子是无法与豹子搏斗并生存的。因此,中国制药企业必须找到适合的方式,first-in-class风险太高投入又大,反而me-only是更好的选择。


杨青(药明康德执行副总裁及首席运营官):


今天的药明康德与大家熟知的药明康德有什么不同?


2014年10月1日,药明康德收购了位于美国新泽西州的美新诺药业,此举旨在增加公司在生物分析以及药物代谢、药动力学方面的业务,同时扩大了公司在美的市场份额。这是2008年收购美国AppTec公司之后的再度出手。当公司逐渐成为国际研发网络的有机组成部分之后,其在中国的业务格局也发生了一些改变。


具体包括:增加了生物药的业务,预计明年将帮助客户完成两个生物制剂许可申请,15个全球IND申请及20个国内IND申请。此外,药明康德还建立了全国首个为临床试验生产生物制品的GMP基地,为企业提供药物抗体偶联一体化研发服务、建立cGMP小分子化药的生产工厂等等。业务不断丰富的原因是,客户对于研发型CRO公司的需求已经从服务规模化、灵活化层面向着技术解决方案提供商的方向衍进。


目前,药明康德正在为很多美国生物医药公司进入中国市场提供桥梁:除了一站式的服务,药明康德旗下风险投资在两年半的时间以来投资了10家美国公司和5家中国公司,其中美国的两家公司已经IPO,其中成立于2008年的一家公司于2013年上市,目前市值已经22亿美金。在苏州也有代表公司,如丹诺医药、从事抗体开发的天演制药;以及在上海的华医药等。

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