罗斯福总统一病不起,加速骨髓灰质炎疫苗问世
脊髓灰质炎(小儿麻痹症)疾病一直伴随着人类历史,至今没有很好的治疗方案。 
2015-7-29 14:02:16
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本文转载自艾美仕




脊髓灰质炎(小儿麻痹症)疾病一直伴随着人类历史,至今没有很好的治疗方案。这一疾病的罪魁祸首,是脊髓灰质炎病毒,主要侵犯人体神经元集中的脊髓灰质部分并造成永久损害,使这些神经无法继续支配相应的肌肉,出现肌肉无力、肢体弛缓性麻痹。

 

早在19世纪就已经有科学家开始研究这一疾病,并且发现了脊髓灰质炎病毒是引起骨髓灰质炎的原因。但是,在制药业处于初级阶段的19世纪,免疫学还刚刚萌芽,没有能力制造疫苗。

 

奥地利医学家卡尔·兰德斯坦纳在1897至1908年期间,在维也纳大学从事了病理解剖学研究,期间他采集了3600多个解剖标本。在研究中,他发现了脊髓灰质炎病毒。从而使脊髓灰质炎病毒疫苗的研制成为可能。但是,他的发现并未得到科学界的重视。    

 

罗斯福染病让研发加速,然而悲剧不断

 

但是,这一被忽视的疾病造成的危害很快就堪比天花。从1900年开始,该疾病爆发过几次流行,危害一次比一次厉害。

 

美国总统富兰克林·罗斯福在1921年夏天一次游泳后也染上了脊髓灰质炎病毒,最终造成了下肢瘫痪。1938年,时任总统的罗斯福建立了国家小儿麻痹症基金会,用于救治脊髓灰质炎患者,并促进疫苗的研制。

 

显然,罗斯福的病多次成为了制药业研发的动力,因为他的去世,使得他汀得以问世,而让他残疾的骨髓灰质炎使得预防这一疾病的疫苗被纳入研发轨道。

 

1933年,美国圣路易斯地区发生了一次蚊子传播的脑炎流行。1934年,美国医师查尔斯·阿姆斯特朗作为NIH的工作人员,参与了对这次脑炎流行病调查。研究团队首先从猴子,而后从白鼠身上分离了引发这种脑炎的病毒。阿姆斯特朗描述了这一疾病,并将之命名为脉络丛脑膜炎。在研究脉络从脑膜炎时,阿姆斯特朗成功地在实验室把脊髓灰质炎病毒(一个低毒性的分型)传给猴子,而后又传给大鼠,接着是小白鼠,这一成功引发了人们对脊髓灰质炎病毒研究的热潮。

 

1936年时,纽约大学的研究助理莫里斯·布罗迪、利用猴子的脊髓作为病毒生长环境,并以甲醛杀死病毒,以制成脊髓灰质炎疫苗。由于难以获得足量的病毒,使其尝试刚开始就受到阻碍。在测试疫苗时,布罗迪首先以自己和多位助手来作实验,接着再将疫苗接种于3000名儿童,其中多人出现了过敏反应,且没有出现免疫作用。费城的病理学家约翰·科勒默也在同年宣称研发出疫苗,不但同样没有使人免疫的能力,还造成了多名死亡案例。

 

1944年,伊莎贝尔·梅里克·摩根在约翰霍普金斯大学的病毒学小组工作,她在神经组织中培养病毒,并以甲醛杀死病毒,制成脊髓灰质炎疫苗。这种疫苗可以使猴子产生免疫力。虽然她没有进一步展开人体试验。但其它其他研究人员开始了灭活病毒免疫方法的人体试验,但成果均不显著,还出现了许多意外事件。

 

突破研发痛点,体外病毒培养成功

 

脊髓灰质炎病毒研制的关键难题是如何制备充足的病毒用于试验研究,以及如何进行疫苗的大规模生产。1948年,哈佛大学的J.F.安德斯,T.H.韦勒和F.C.罗宾斯解决了这一难题。

 

富家子弟安德斯在哈佛大学从事肺炎球菌的研究。1937年,当局指示多个研究机构展开对腮腺炎病毒的研究,安德也就此转向了病毒学的研究,他的团队证实鸡胚中可以接种腮腺炎病毒,他从此开始崭露头角。

 

1946年,安德斯受邀来到波士顿儿童医院创建传染病学研究实验室,从此开始他与T.H. 韦勒以及F.C.罗宾斯的合作研究。他们希望采用非神经组织或非有机体(如鸡胚)等培养繁殖病毒,经过讨论,他们还加入了青霉素来防止细菌的污染。通过逐步递减的办法,每三四天更换一些培养基质,他们最终实现了腮腺炎病毒在组织上的培养。

 

1948年,他们又成功地实现了脊髓灰质炎病毒在组织上的培养和繁殖,这为大规模制备脊髓灰质炎病毒提供了保障。1954年,三人因成功在不同组织中大规模培养脊髓灰质炎病毒而获得了诺贝尔生理学与医学奖。

 

除此之外,同时期还有多项关键发现:包括病毒的3种血清型(serotype),也就是第一型(PV1,Mahoney)、第二型(PV2,MEF-1),与第三型(PV3,Saukett);还有人体麻痹前血液中会出现病毒的现象,以及γ-球蛋白型态抗体在抵抗病毒方面的效用。

 

美国在1952年与1953年,骨髓灰质炎分别增加了5万8000与3万5000个病例,高于先前每年约2万人的增加速度。

 

疾病的大流行使得当时的研发有些激进,当时在纽约莱德利实验室的希拉里·柯普洛夫斯基曾宣称在1950年成首先成功研发疫苗,不过直到沙克疫苗投入市场后5年,他的疫苗才正式脱离研究阶段。此外,沙宾疫苗研发时所用的减毒性病毒样本,也是由柯普洛夫斯基所提供,但他自己的疫苗因为部分会恢复致病性而失败。

 

沙克疫苗问世让免疫成为可能

 

正当疫苗研发一筹莫展的时候,约纳斯·沙克的到来改变的局面,他在1947年,成为了成为匹兹堡大学病毒研究实验室主任。1948年,他得到国家小儿麻痹症基金会的资助,开始了脊髓灰质炎的研究工作。他收集了125个病毒样本,并进行分类。他发现脊髓灰质炎病毒可以分为3个不同的分型,若要有效预防病毒感染,相应的疫苗要能够对3个分型都有效。

因为采用了安德斯等人在组织培养方法上的经验,沙克加快了他的研究进度。他使用摩根的甲醛灭活法,并尽可能保持病毒的完整性以激发接种后人体的免疫反应。

 

1952年7月,沙克在43名已经从脊髓灰质炎病毒感染中恢复来的儿童身上试验疫苗。他发现接种后,儿童血清中都出现了抗体的升高。于是他开始在志愿者身上试验疫苗,包括他自己、他妻子和他的孩子。志愿者全部获得了免疫力,并且没有感染。

 

之后又在科学家汤玛斯·弗朗西斯的领导下,进行了一场称为弗朗西斯实测的大规模试验工作,一开始是在维吉尼亚州的麦克林进行,对当地富兰克林·谢尔曼小学的大约4000名儿童进行接种;最后在美国的44个州中,总共有大约180万名儿童受试。测试中约有44万位儿童接受了一次以上的疫苗注射;另有21万位儿童接受由培养基制成的安慰剂;对照组则是由120万名无接受疫苗的儿童构成,并研究观察他们是否受到脊髓灰质炎的感染。结果发表于1955年4月12日,这场测试显示沙克疫苗在对抗PV1方面有60%到70%的效果;而对抗PV2与PV3的效果则达到90%以上。

 

但是,问题来了,公众对于疫苗信任程度依然不够,为了挽回公众的信心,1953年,沙克在美国医学学会杂志发表了自己的成果,他还在一次会议上宣称“如疫苗出现问题,自己负全部责任”。为了推广疫苗,沙克没有申请相关的专利保护。

 

1954年4月,一个全国性的疫苗人群试验展开了。虽然其中有一个药企生产的疫苗因为混入了未灭活的病毒株而引起了200人的感染,并有11人死亡。但组织者立即采取措施,对疫苗的生产进行了标准化,从而保证了试验的质量。

 

在1955年,沙克疫苗获得美国FDA的批准,儿童接种活动也在不久后开始。March of Dimes组织在美国推动大规模防疫计划,使美国到了1957年时,一年所增加的脊髓灰质炎病例减少到5600人。在疫苗可以接种以后,当年在美国就有当年就有400万人接种。到1959年,有90多个国家采用了沙克的疫苗。

 

IPV疫苗在美国一直到1960年代仍广泛使用。强效型的IPV在1987年于美国通过许可,是目前美国所用的疫苗之一。

 

疫苗研究成功后,沙克成为了民众心目中的英雄。但他的疫苗是在其它研究者的工作上才成功的,沙克却没有提及其它人的工作,这使许多人对沙克不满。其中也包括他老师,弗朗西斯,以及来自哈佛的安德斯等。

 

沙宾另辟蹊径,救命糖丸终问世

 

在沙克成为英雄的同时,对于他所获荣誉最为不满的是沙宾,1954年,阿尔伯特·沙宾在国家小儿麻痹症基金会的支持下,开始在人体试验自己的减毒活疫苗。这种活疫苗可以在肠道内大量复制,产生抗体,但不会影响神经系统。

 

沙克的灭活病毒疫苗上市后,沙宾认为自己的口服疫苗更有效,甚至为此引发了更多的矛盾,甚至与国家小儿麻痹症基金会闹翻。

 

1958年,沙宾与苏联科学家合作,在苏联及东欧一些国家展开口服疫苗的临床试验并获得了成功。

 

所谓口服疫苗即是我们早就知道的糖丸,没有采取灭活的方式来生产,而是采取减毒的措施,减毒性的沙宾1号病毒株与其带致病性的亲代(PV1血清型)之间,共有57个核苷酸的发生替换;2号病毒株有2个核甘酸替换,使其毒性减弱;3号则有10个替换参与毒性的减弱。主要的减毒性因素在于突变发生于3株病毒的内部核糖体进入位点,使其中的茎环结构发生变化,减低病毒在宿主细胞中转译自身RNA模板的能力。

 

沙宾疫苗中的减毒性病毒在肠道,也就是感染的主要部位中能有效地复制;不过在神经系统组织中则否。此外,沙宾疫苗在服用上较为简易,且免疫时间也较沙克疫苗为久。

 

这种疫苗的最重要特点就是价格比注射的灭活疫苗更为便宜,使得大规模推广,1960年,美国及加拿大也开始了口服活疫苗的人群试验,但在1962年,因为各种分歧,未能批准。

事实胜于雄辩,由于这一口服“糖丸”在苏联、东欧等国家大获成功,使得美国科学界的态度大为转变。1962年,“反动权威”沙克也终于认为口服活疫苗非常有效,可以在发展中国家推广。这时美国才批准口服活疫苗上市。

 

1961年,第一型与第二型病毒的单价口服脊髓灰质炎疫苗获得许可;隔年第三型单价疫苗的许可也获通过。到了1963年,三价口服疫苗许可通过,并逐渐取代去活化病毒,成为多数国家主要使用的疫苗类型。

 

自从20世纪成功地研制了沙克疫苗和沙宾疫苗之后,脊髓灰质炎疫情得到了有效的控制,全球的小儿麻痹症发病率逐年下降,人类已经看到根除这种疾病的机会。世界卫生组织消灭脊髓灰质炎项目负责人大卫·海曼表示:“在我们看来,在预定期限内消灭这一疾病是现实可行的。”

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