跨国药企的时间战:百亿美金市场即将打响,辉瑞、强生领跑,赛诺菲、拜耳、罗氏、诺华……谁将率先突围?
一场汇聚顶尖跨国药企与本土制药中坚力量的较量正在进行。百亿美金规模的市场下,各大药企均在加强在这一产品线的布局。时间是最强大的武器,谁将率先突围,拭目以待。 
2019-12-13 1:36:35
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刘子晨

2019年11月27日,强生在华子公司西安杨森在北京召开新闻发布会,宣告其重磅前列腺癌新药安森珂(阿帕他胺片)正式在国内上市,并获批用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CPRC)的成年患者。

或者是为了表示对这起新药上市发布的重视,西安杨森总裁Asgar Rangoonwala还特意到了现场,并发表致辞。而对于西安杨森来说,这也确实是一次重要的事件。这是西安杨森继2016年在国内上市前列腺癌新药泽珂(醋酸阿比特龙片)之后,在国内上市的第二款新型前列腺癌治疗药物。同时,这也是中国目前首个获批用于非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的药物。对于西安杨森来说,其上市无疑意味着自己在前列腺癌领域产品组合拳的进一步构建与充实。

而无独有偶,就在发布会举行的前一天,日本安斯泰来制药对外宣布,其旗下同样堪称重磅的前列腺癌药物安可坦(恩杂鲁胺)的新药上市申请日前已在国内获批,用于雄激素剥夺治疗(ADT)失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性趋势抵抗性前列腺癌(CPRC)成年患者的治疗。

这是安斯泰来与此前被辉瑞所收购的Medivation合作开发的药物。分别作为强生/杨森与安斯泰来/辉瑞在前列腺癌领域布局的重磅武器,安森珂和安可坦的竞争实际上早已在全球市场激烈的展开。在全球市场,二者均具备非转移性去势抵抗性前列腺癌的适应症,强生/杨森的优势在于其该适应症获批的时间更早,因此能有相对多一点的时间来进行市场布局;而后者的优势则在于,除此适应症外,其同时还有转移性去势抵抗性前列腺癌的适应症,在适用的范围上则要更广一些

公开数据显示,2018年,安可坦(英文商品名:Xtandi)的全球销售额为36.24亿美元,而安森珂(英文商品名:Erleada)2018年2月才在美国获批上市,2018年强生财报中并未单独披露该产品的年度销售业绩。

不光是强生/杨森、安斯泰来/辉瑞,事实上,前列腺癌领域一直以来就不乏这些跨国企业大佬们关注,从传统的常规内分泌治疗到第一代雄激素受体抑制剂再到第二代,从PARP抑制剂到靶向放疗,包括阿斯利康、默沙东、罗氏、拜耳、赛诺菲等在内的一系列大牌MNC近年来陆陆续续都推出了自己的前列腺癌产品研究。

究其背后原因,为满足前列腺癌患者长期以来未被满足的临床需求固然是其中重要一部分,但更不可忽视的,是前列腺癌领域背后可观的市场空间。

而具体到国内市场,除了一种跨国企业玩家之外,恒瑞、绿叶、正大天晴等一系列工作也正在该领域跃马扬鞭。尽管进度有快有慢,但毫无疑问,前列腺癌市场中“神仙打架”,激烈的血雨腥风很快来到。

百亿规模市场VS难以满足的临床需求

前列腺癌这一疾病领域背后的市场空间到底有多大?目前尚未看见有权威机构发布数字,外界也是说法不一。全球市场调研公司GlobalData给出的数据是在2023年前列腺癌治疗市场规模将增加至83亿美元,而GBI的数据则指出到2021年该数字就能达到136亿美元。

或许是统计口径有所区别,但抛开数字上的差距,有一个事情是肯定的,即前列腺癌领域的市场空间巨大,全球市场至少也是百亿美金级别。而至于为什么这么大?原因很明显:第一是显著的发病率;第二则是当前该领域大量未被满足的临床需求。

从全球范围来看,前列腺癌是导致男性死亡的第二大主要病因,仅次于肺癌。一个不精确的数字是,根据相关统计,大约有七分之一的男性在其一生中会罹患前列腺癌。

具体到中国层面,过去十年,中国前列腺癌的发病率亦呈上升趋势,目前已成为中国男性第五大常见癌症。根据中国国家癌症中心的统计,从2008年开始,前列腺癌就已经成为中国第一大男性泌尿肿瘤。更重要的是,在中国,只有30%的患者在初次诊断时处于局部阶段,其余患者都处于局部晚期或远端转移阶段。这也是为什么,前列腺癌死亡率高、疾病难以治疗的重要原因。

那么,前列腺癌如何治疗?实际上,这跟各家药企前列腺癌药物的临床进展有非常大的关联。

首先,前列腺癌是一种常发于老年男性人群中的疾病,其通常由男性激素(包括睾酮,即雄激素)过量引发,也就是说这是一种雄激素敏感型的疾病。因此,该病的常规治疗是降低患者体内的雄激素水平,也即我们在前列腺癌药物适应症中经常能看到的“去势”。

而想要完成去势,通常有两种做法。传统的治疗方法,是通过外科手术去势,也即人为的将睾丸或者前列腺进行切除,从而达到睾酮去势的水平。这种方法在10年之前还在大面积适用,尽管一定程度上有效,但给患者身体和心理上所带来的影响太大,因此近年来逐渐被药物去势所替代。

药物去势也即ADT(雄激素剥夺疗法),在此阶段进行初始内分泌治疗,第一代的雄激素受体抑制剂类药物也自此诞生,典型代表如ACTAVIS的氟他胺片以及阿斯利康的比卡鲁胺片等等。其中后者更为行业所熟知,其于1999年在我国被正式批准进口,距今已有20年的时间。而这类药面世之后国内企业也开始跟进仿制,例如氟他胺片目前就有上海复旦复华在生产销售,而江苏天士力帝益药业则研发了氟他胺胶囊;而后者则有上海朝晖药业、上海复旦复华以及浙江海正药业进行了仿制,而山西振东制药也研发出了比卡鲁胺胶囊。

但第一代雄激素受体抑制剂没有解决的一个大问题是耐药的问题。更重要的是,在此前相当长一段时间内,一旦发生耐药,患者的疾病进展往往非常快,很容易就陷入无药可用的困境。

在这一基础上,第二代雄激素受体抑制剂开始出现。事实上,强生杨森的阿帕他胺以及安斯泰来/辉瑞的恩杂鲁胺,本质上都属于第二代雄激素受体抑制剂。

而按照疾病的进展分类,前列腺癌又可以进一步往下细分。例如,按照去势抵抗是否出现,可以分为去势敏感性和去势抵抗性;按照癌细胞是否扩散转移至其他部位,又可以分为转移性和非转移性。而这两种分类所涉及到的人群又会有所较差,因此严格意义上讲,经一定治疗的前列腺癌患者通常会经历这样几个时期:非转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌。

而位于中间的非转移性去势抵抗性前列腺癌很容易就进展到下一个阶段,因此被认为存在大量尚未满足的临床需求。而在强生/杨森的安森珂上市之前,这一领域的用药还是空白。

巨头之间的较量

巨大的治疗难题,大量的用药需求,让前列腺癌这一疾病领域成为了药企有机会为患者做贡献也有机会掘金的黄金市场。大量的企业早就已经开始布局,强生是其中一个。

事实上,相较于最新获批的安森珂,强生最为外界所熟悉的前列腺癌用药是醋酸阿比特龙(中文商品名:泽珂;英文商品名:ZYTIGA)。这同样是一种雄激素生物合成抑制剂,其在体内被转化为阿比特龙,其可通过抑制一种雄激素合成所需要的酶而实现对前列腺癌发展的抑制,在相当长时间内受到市场的欢迎,成为最畅销的两款产品之一。

2011年,ZYTIGA在美国上市,此后一直处于市场的统治地位,2018年前三季度其全球销售额为27.12亿美元。但该药美国专利已经于2018年10月底到期,一定程度上销售也受到影响。2019年前三季度其销售额滑坡至21.18亿美元。

值得注意的是,作为全球最畅销的口服前列腺癌药物之一,目前国内已有成都盛迪(恒瑞医药子公司)、正大天晴和山西山香药业三家企业获批醋酸阿比特龙的仿制药。强生/杨森的原研产品则通过2017年的国家药品价格谈判成功进入医保目录。

而阿帕他胺则是强生/杨森在前列腺癌领域的又一重要布局。其一,这是第二代雄激素受体抑制剂,相较此前在作用机制、产品效果上都有了显著的改善;第二,这是第一个用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的重磅药物,其比辉瑞的同适应症产品获批早接近半年时间。很大程度上,拥有了时间的先发优势也就拥有了在市场上更多的主动权。

阿帕他胺在国内的上市速度已经十分可观。其在美国FDA获批的时间是2018年2月,而到2019年9月时,该药已经在国内获得批准上市,历时仅19个月。

而同强生2013年从Aragon制药处以一起高达10亿美金的收购才换来阿帕他胺这样一个重磅药物一样,辉瑞在前列腺癌领域的布局同样缘起一场收购,2016年8月,辉瑞以140亿美金的高溢价收购Medivation,所看中的,正是后者在前列腺癌领域的专注布局。

而从市场后续的反馈来看,这笔交易并不亏。收购之时,Medivation的重磅前列腺癌产品恩杂鲁胺早已在欧洲获批,到2018年7月,恩杂鲁胺又在美国FDA获批用于nmCPRC男性患者;2018年11月,欧盟则再次批准其一个新的适应症,用于用于高风险、非转移性、去势抵抗性前列腺癌(nmCPRC)成人男性患者的治疗,这也使该药成为全球首个可同时治疗非转移性和转移性CRPC的口服药物。

毫无疑问,恩杂鲁胺将安斯泰来和辉瑞都带进了前列腺癌市场第一梯队。当年安斯泰来花了7.65亿美元从Medivation(后被辉瑞收购)买到Xtandi(恩杂鲁胺)除美国外的商业权益,同时美国的销售额平分。目前该产品已在全球70多个而市场上市,而在美国上市七年之后,恩杂鲁胺终于也在中国成功上市。

跨国药企的时间战:谁先突围?

而相较于醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕他胺等这类在全球市场上迅速放量并成功经典前列腺癌用药的产品来说,一众来自其他跨国药企的产品,也都在以各自的方式,尝试对该领域进行探索。

典型的如阿斯利康。阿斯利康本来就是前列腺癌领域的资深玩家。20世纪90年代,阿斯量上市了两个第一代雄激素受体抑制剂Zoladex (戈舍瑞林)和 Casodex(比卡鲁胺),而当前的竞争环境下,其给予厚望的,则是其刚刚上市不久的重磅PARP抑制剂产品奥拉帕利。

这是阿斯利康在2018年才刚刚在中国获批上市的产品,这是国内上市的首款 PARP 抑制剂,这是跟雄激素受体抑制剂完全不同的作用机制,但其获批适应症为卵巢癌,且填补了国内卵巢癌靶向治疗领域近 30 年的空白。不久前,默沙东和阿斯利康联合宣布,该产品在治疗转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)男性患者的3 期临床试验PROfound中取得积极结果,这也意味着阿斯利康很有可能很快会通过这一产品再度回归到前列腺癌的市场竞争中来。

2019年5月、6月,阿斯利康分别在国内申报获批了两项临床进展,两个都是国际多中心临床,一则是对照安慰剂分别联合阿比特龙用于前列腺癌,一则是与恩杂鲁胺/阿比特龙对比治疗前列腺癌,但目前的进展都是“进行中尚未招募”。

拜耳则选择了同其他公司一起来联合开发前列腺癌新药。全球市场中,拜耳实际上已有前列腺癌药物,即氯化镭223注射液,其最早以Xofigo的商品名在2013年5月15日获得FDA批准,用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌的骨转移型,其销售峰值曾被预测可达15亿美元,但是2017年全球销售额为4.08亿欧元,2018年则仅为3.51亿欧元。2018年11月23日,拜耳曾经在国内提交了该产品的上市申请,但于2019年5月17日被驳回,未能获得批准。

如今,拜耳则和一家名为Orion的公司联合开发新药darolutamide用于非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)治疗,其上市申请已经获得了美国FDA优先审评认定,如果一切顺利,该药将在2019年年底获得审批决定。同时,这款药物也于2018年3月分别在欧洲和日本提交了上市申请。2017年,拜耳在中国开展了一项全球多中心临床试验,整体入组1300人,其中中国200人。这正是其与Orion一起合作开发的这款药物的临床。

同样参与到这场前列腺癌药物攻坚战中的还有赛诺菲。2010年,赛诺菲对外宣布FDA已经批准了其Jevtana?(cabazitaxel)注射液的上市许可,用于治疗转移性激素难治性前列腺癌(mHRPC)患者。这是一种微管抑制剂。财报信息显示,2018年赛诺菲的这一产品共卖了4.22亿欧元,占其肿瘤条线所有产品销售业绩的28.2%;2017年则是卖了3.86亿欧元,占所有肿瘤产品的25.4%。

而除此之外,还有一些企业一直想在这一领域有所突破,但却进展不顺利。例如罗氏。罗氏一直都难言是前列腺癌市场的玩家,其开发Akt抑制剂多年一直没有重大进展,其重磅产品阿瓦斯汀的前列腺癌临床试验结果也并不顺利。又例如诺华。虽然在前列腺癌领域没有产品,但其希望能够在靶向放疗方面抢占先机。为此,其分别于2017和2018年收购了Advanced Accelerator Applications 和Endocyte,获得靶向放射性疗法产品。

本土药企:紧盯MNC

一边是跨国药企紧密备战,而另外一边,国内市场本土企业也一直没有放松。

例如恒瑞。目前阶段,恒瑞所布局的前列腺癌产品主要是其正在研发的SHR3680。这同样是一种雄激素受体拮抗剂,拟用于去势治疗失败或者采用传统的激素治疗方法失败的前列腺癌的治疗。2018年度恒瑞医药公告显示,当前其在该产品上投入的研发费用已经达到了6575万元。

药物临床试验登记与信息公示平台上查询可知,其已经申报了五项临床试验,分期从I期到III期不等。其中,除一起已经招募完毕之外,其余四项目前均处于招募过程之中。

又如正大天晴。如前文所述,正大天晴目前已获批醋酸阿比特龙的仿制药,而临床试验数据显示,此前其还进行过注射用醋酸地加瑞克的生物等效性试验,其原研厂家为丹麦的辉凌制药。


E药经理人在药物临床试验登记与信息公示平台上对所有已经开展以及正在开展的前列腺癌相关临床试验进行了搜集整理。整理数据显示,当前共计有74个临床试验与前列腺癌相关,其中共涉及企业数36家,而外资药企则只占9家,占比仅为25%,其余四分之三比例的企业均为本土企业。

但从本土企业所开展的临床研究来看,绝大多数还处于在跨国药企后面跟跑的阶段,产品以仿制为主。但不可小觑的是,很多时候仿制药的价格优势对给患者及医生选择用药时带来显著的影响。

总而言之,一场汇聚顶尖跨国药企与本土制药中坚力量的较量正在进行。百亿美金规模的市场下,各大药企均在加强在这一产品线的布局。时间是最强大的武器,谁将率先突围,拭目以待。


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