众里寻“他”:高血脂的故事(五)
默克的美降脂第一年销售额突破2.6亿美元,成为美国历史上上市第一年销售额最高的药物。 
2015-4-29 11:07:47
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王立铭

本文转载自“以负墒为生”微信公众号

美妙的开始:默克=降血脂

1987年,默克的美降脂(Mevacor)通过美国食品药品管理局批准,正式进入美国市场。1988年,新生的美降脂的市场表现亮瞎了所有市场分析家的眼球:第一年销售额突破2.6亿美元,成为美国历史上上市第一年销售额最高的药物。考虑到美降脂每年约1000美元的服药成本,这个销售数字意味着上市当年,美国即有数十万人开始把美降脂作为日常使用的降脂药物。

要知道,当年全美国仅有约一百万人接受常规降脂治疗(包括我们曾经讲到过的烟碱酸和消胆胺)。全新的美降脂被患者、医生和市场接受的速度快的惊人。

为了确保这个新药物被迅速接受,默克在全美展开了全新意义上的、超重量级的宣传攻势。一方面,它与政府机构和各种非营利性学术机构展开合作(特别是美国心脏病学会),在公众中展开了针对胆固醇的教育工作,核心信息其实只有一条“胆固醇(特别是低密度脂蛋白)高了不好,容易患心脏病”(Bad cholesterol = heart attack)。另一方面,它与第三方医学检验机构开展合作,为大量公众或者潜在患者提供便利、便宜的血脂检查。当然与此同时,传统的营销手段默克也没有放过,在覆盖全美各大医院各相关科室医生的几千场医生见面会中,默克更是动用各种科学实验和临床数据反复向医生们传递美降脂神奇的减脂功能。

面对一个尚未开拓的市场,一种全新的药物,默克的市场工作做的路线清晰。一方面,它在全社会唤起对高血脂的认识和注意,以扩大对美降脂的潜在需求---血脂高了不好(潜台词是,那么怎么办呢?);同时,它希望将血脂检测变成一种类似于身高体重那样的常规检查,帮助人们意识到自身血脂水平的异常---这里有免费胆固醇检测,你不妨测一个看看自己是不是血脂高;最后,它借助宣传攻势,使得人们在产生用药需求的时候,下意识的选择美降脂---如果血脂太高了,那么默克公司的美降脂是首选。

伟大的科学发现;艰难的药物开发;清晰的临床意义;成功的市场表现;亲爱的读者们,也许你们已经觉得,写到这里我们的故事可以收场了吧。一个关于科学发现如何影响我们的身体健康的故事。

那么下面的故事会让你的嘴巴不自觉的张开。他汀类分子刚刚走到舞台的中央,围绕着它的传奇才刚刚开始呢。

继续创新:发条已经上紧

事实上,早在美降脂尚未上市的八十年代中期,默克公司已经开始着手开发另一种降脂药物---后来于1992年初在美国上市、商品名为舒降之(Zocor)的辛伐他汀(Simvastatin)片。



默克公司的两个降脂药兄弟:美降脂(洛伐他汀,右)和舒降之(辛伐他汀,左)。大家可以看到,两者的化学结构非常类似,仅有一个甲基的区别。

这是为什么?美降脂本身都尚未批准上市,默克为什么就开始着急开发功能和结构都非常类似的药物?它难道不怕两个兄弟药物之间产生竞争么?即便是更新换代异常激烈的电子消费品行当,苹果公司也要到iphone5上市之后才琢磨iphone6的开发吧?

默克的举动当然不是无的放矢有钱任性,它连续开发美降脂和舒降之的行动,深刻反映了现代小分子制药工业的残酷和吊诡之处。

可以毫不夸张地说,现代制药工业,特别是以小分子药物为主的化学制药工业,是所有传统行业中对破坏性创新要求最高的行业(没有之一)。其中有两个重要因素在起作用:首先,小分子药物的核心成分(就是上面画出的那个化学结构)简单明确,竞争对手可以轻易地从一家公司的专利申请书上看到并模仿制造,就算看不到,从市场上买一盒药片,用现代的分析方法也可以轻而易举的获取。因此,自家药厂对自身研发投入的保护和回报只能通过专利保护这一条途径,一旦专利过期,瞬间会有无数药厂通过制造成分及疗效几乎毫无差别的所谓仿制药(generic drug)来抢占市场。而仿制药制造因为省去了药物研发和临床试验的巨额投入,可以用极低的成本和销售价来轻而易举的打败原开发者(所谓原研药:brand name)。

以美降脂为例,在上市13年后,于2011年专利保护过期。而就在当年,美降脂在美国的销售额巨幅下挫,同种药物市场占有率从理所当然的100%降到不足0.5%:在市场上每销售出1000片洛伐他汀,默克公司的原研药美降脂仅占其中不到5片!换句话说,对于任何一家药物研发企业,药物上市的第一天起,一个倒计时钟就已经在滴滴答答的预告着这个药物的死亡周期。不断推出更新、更好、更安全的药物是一家药物研发企业的生命线。像可口可乐那样依靠绝不外传的配方秘密,数十年来统治市场的例子,在制药工业界是遥不可及的神话传说。

而第二个因素的出现更加恶化了药物公司对创新的渴望:药品是一类几乎毫无消费者忠诚度和用户粘性的商品。这篇故事的读者里很可能会有大众汽车的忠实拥趸,会有肯德基麦当劳的忠诚吃客,甚至会有Prada包包雅诗兰黛香水的无脑粉丝,但是我相信,一定不会有哪位读者只愿意吃辉瑞或者默克的药片,或者每次走进诊室都会对医生大喊一声“给我来一盒诺华的药,别的不要”。为药品买单的支付方,不管是政府、保险公司还是患者自己,在选择药物时药物品牌的意义可以小到忽略不计:一旦有疗效和安全性相当、同时价格低廉的替代选项,花大价钱开发原研药的企业往往马上被弃之如弊履。因此,一家药厂如果没有新药源源不断的出现,是不可能仅靠市场宣传、靠品牌形象就可以维持盈利能力的。

于是一九八零年代的默克管理层决定,在美降脂尚未问世的时候,就开始着手开发新一代他汀类药物,以应对药物短暂生命周期的挑战。

严格监管:带着枷锁跳舞

而同时流传的另一个消息更让默克的领导层感觉到了巨大压力---美国另一家制药业巨头施贵宝(Bristol-Myers Squibb)也开始和日本的第一三共合作开发新的他汀类药物。

尽管白白错失开发出第一个他汀类药物的黄金机会,第一三共还是很快借助远藤章在他汀类药物开发上积累的丰富经验,在1979年合成了新一代降脂药物分子普伐他汀(pravastatin),并与美国施贵宝公司一同开展了临床试验,直接检验普伐他汀能否有效预防高血脂患者发生心脏病的概率,目标直指美降脂的软肋---缺乏控制心脏病发病的直接临床数据。

在这里,现代制药工业的第二个残酷之处就清晰浮现出来。在经历了上个世纪六十年代著名的反应停事件之后(见下文小贴士),包括美国食品药品监督局在内的各国监管机构对药品审批的要求日益严格和保守。一般来说,制药公司必须提交全面的临床前数据(preclinical data)以获得在人体进行药物临床试验的资格,这部分数据往往多达数千页,内容涵盖药物的物理化学性质、在各种实验动物体内的代谢和动力学数据、药物生产的详细流程和技术指标、等等等等。而在进入临床试验后,药物的使用更是受到严格的监管和分析,在长达数年、一般需要数百到数千例使用记录的临床试验中,往往哪怕是偶然出现的严重不良反应也会使该药物的试验和上市被无限期终止。而即便是通过了严苛的评估最终获得上市资格的药物,在其市场宣传、医生处方、上市后疗效观察等等方面也都有严格的限制和监管。

这一切管制无疑是正当的。鉴于药品使用的专业性和特殊性,病人个体很难完全了解药物的安全性和有效性数据,其对药物的选择容易受到来自广告和医生的干扰。与此同时,与一般商品不同,药品因其对个体健康和公共卫生的显然意义具备了某些公共品的属性。因此从某种程度上,政府监管机构将药品的开发、销售、选择权从买卖双方剥夺,牢牢掌握到了自己手中。


小贴士:反应停事件。反应停(Contergan,通用名沙利度胺/thalidomide)于1957年在德国上市,用于缓解孕妇的晨吐现象。之后的临床使用中陆续发现服用反应停会导致胎儿严重的肢体发育障碍(海豚胎,左图)。到1961年下市为止,反应停在欧洲大陆共导致超过2000例婴儿死亡,超过10000例婴儿发育障碍。而美国食品药品监督局的审查员弗朗西斯·科尔西(Frances Kelsey, 右图)以缺乏临床数据为由坚决拒绝了反应停在美国的上市申请,保护了一代美国宝宝的健康。美国仅有17例海豚胎宝宝降生。反应停事件之后,美国食品药品监督局获得了空前的赞誉和权力。而各国药品监管机构也逐渐提高了对药品上市的监管力度。反应停事件也成为药品监管历史上里程碑式的事件。

然而,严厉的监管又和对创新的巨大需求形成了尖锐的矛盾。药物公司不得不在冒险和安全的夹缝中艰难生存。就像表演带着脚镣的芭蕾舞。

以美降脂为例,在默克公司进行的临床试验中,仅仅分析了药物是否能够有效降低胆固醇水平。而与此同时,这种分子对缓解和预防心脏病的效果则仅有间接的逻辑证据:因为高胆固醇水平确实会导致心脏病发病率升高,因此降低胆固醇水平应该可以缓解和预防心脏病。而严格的监管因此极大限制了默克公司的市场推广:它只能宣传美降脂确实能够降低血脂水平,也允许宣传高血脂水平、特别是高胆固醇和低密度脂蛋白水平带来的潜在健康危险,但是决不允许明白无误的宣称服用美降脂可以预防或者治疗心脏病!

因此,当默克领导层得知第一三共和施贵宝已经得到了新一代的他汀分子,并且已经展开了直接针对心脏病预防的临床试验后,他们知道美降脂的好日子就要过去了。普伐他汀一旦通过审批上市,两家公司就可以直截了当的面对医生和公众宣传“普伐他汀可以有效预防心脏病”,这一招就可以打得美降脂毫无还手之力,默克筚路蓝缕在公众中建立的“高胆固醇=心脏病”的认知,等于是为后来者做了嫁衣裳!

他汀类:一段传奇

看到这里,读者们应该可以理解默克的良苦用心了。默克公司必须趁热打铁,趁美降脂的热潮稍微平息时,推出有清晰临床作用的、新一代的降脂药物。这样,借助默克在高血脂领域的强大宣传攻势、美降脂的前期良好销售、新药更长的专利保护期,默克才有可能在与施贵宝和第一三共的白刃战中占得先机。

1991年,默克公司的舒降之与施贵宝公司的普拉固(Pravachol,通用名普伐他汀)前后脚在美国获批上市。在随后独立进行的两个出发点略有不同的临床试验中,舒降之和普拉固有力的证明了他们都能够显著降低心脏病发病率,终于使两家公司可以明白无误的广泛宣传其预防心脏病的疗效。而借力默克公司先期的市场推广,舒降之更是刷新了由它的哥哥美降脂创造的第一年度销售额记录,1992年销售额达到惊人的7亿美元。

在这之后,几乎所有的大型制药公司都开始涉足这片充满机遇的领域。截至目前,美国市场共有七种他汀类分子在销售和应用,全美国有超过三千万人日常服用他汀类药物,总销售额达到惊人的每年一百七十亿美元。其中的领跑者,辉瑞公司的立普妥(Lipitor,通用名阿托伐他汀/atovastatin)是整个人类历史上最成功的药物,在其2011年专利过期前,全球总销售额达到一千二百五十亿美元!

并不完整的他汀类家族秀。我们可以看到第一个上市的他汀类药物美降脂(左二),历史上最畅销的他汀类药物立普妥(左一),目前市场销售冠军,阿斯利康公司的冠脂妥(Crestor,右一/二),以及诺华公司的来适可(Lescol XL)

就让立普妥现身说法,说说史上最成功的药物分子背后的故事吧!

下期预告:《众里寻“他”》(六),讲述立普妥如何成为历史上最成功的药物分子的故事。

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