欧盟GMP检查的中国紧箍
对于监管者而言,他们更看重数据的真实性。在合理、可控的范围之内,数字的偏差是可以理解的。但造假却是态度问题,不能容忍。 
2015-2-13 15:44:01
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尹文博

本文来源于《E药经理人》2015年3月刊

1月22日,法国国家药品与健康产品安全局宣布,根据2014年11月27日进行的现场检查结果显示,华北制药集团旗下先泰药业有限公司存在包括两项严重缺陷、4项主要缺陷在内等17项不同程度的缺陷。因此,其相关欧盟GMP证书将被收回。

实际上,近年来,有出品业务的中国制药企业被欧洲药品质量管理局(EDQM)收回欧盟GMP证书或者COS(欧洲药典适用性认证)证书并不在少数。就以2014年为例,海翔药业参股的苏州四药、河北东风制药、福建南方制药、台山市化学制药公司、浙江普洛康裕生物制药5家企业就被收回欧盟GMP证书或COS证书。

曾参与我国新版《药品生产质量管理规范》的修订和新版GMP实施指南的审核工作的四川科伦药业股份有限公司副总裁葛均友告诉《E药经理人》,最近几年,欧盟药监部门对中国出口企业GMP检查的力度正在加大,并呈现出日趋严格的态势。

数据的真实比数据的完美更重要

法国国家药品与健康产品安全局提出了先泰药业在现场检查中存在17项缺陷,其中两项为严重缺陷,4项为主要缺陷。一般而言,欧盟药监部门进行现场检查时,如果存在造假等严重缺陷,GMP证书或者COS证书就会被收回;如果在检查过程中,存在关键缺陷或多个主要缺陷,则证书被暂停,欧盟给予两年的整改期限,并在两年内再次进行现场检查。

被检查出的两个严重缺陷为“不同部门的GMP文件造假(更换内容、重抄记录、多处记录的日期和签名不一致等)”和“QC试验数据完整性不足(没有权利控制,没有审计追踪,没有删除数据的限制等),且残留溶剂的分析结果造假”,这也导致法国监管部门直接收回先泰的欧盟GMP证书。此外,先泰普鲁卡因青霉素(无菌)及普鲁卡因青霉素+1%磷脂(无菌)的两张COS证书也同时被暂停。

关于GMP证书被收回一事,在欧盟药监局发布消息后的第二天,《E药经理人》记者曾致电华北制药董秘办公室,其相关人员告诉记者,还不知道此事。之后,在1月27日晚,华北制药通过相关媒体发布公告,称由于“欧洲客户准备将苄星青霉素产品用于人用,并准备在法国注册,因此要求法国国家药品与健康产品安全局对生产该产品的先泰药业进行欧盟GMP检查。”华北制药同时表示,“收到通知后,华北制药已经立即按照检查报告对其生产运营的相关工作予以核查、完善和整改,并按其规定于1月26日向法国提交了整改报告。但目前尚未拿到对整改报告出具的最终结论。”由于“检查范围仅为两条生产线,且涉及的出品产品目前95%以上用于兽药,人用药市场比例很小,故对先泰公司的经营业绩影响较小。”之后,《E药经理人》再次致电华北制药董秘办公室,对方表示,“整改报告的最终结论”何时出来,什么时候重新获得GMP证书,目前还无法判断。

其实,华北制药也不是第一次被暂停COS证书。2009年,华北制药集团下旗下华日药业在已经获得了无菌原料药的COS证书的情况下,为进军德国市场,申请接受了德国政府的GMP现场检查。由于检查中发现GMP实施存在缺陷,获得的COS证书被宣布暂停。经整改后,只用了半年时间便重新获得了证书。

不过,在葛均友看来,从理论上而言,重新获得GMP认证并不是很困难,可以用另外的生产线去申请,或者在原有的生产线上整改,然后再去申请。但是真正的麻烦在于,17项不同程度的缺陷说明整个GMP体系需要重新架构,比如工作人员的培训、关键人员的更换、自动化手段的运用等都需要企业花力气去改善,之前可能只需要半年到一年时间就能完成,而此次可能需要更长的时间。

2014年被欧盟检查机构收回GMP或COS证书的企业


更值得注意的是,文件造假及数据不完整是目前中国制药企业在欧盟检查中表现出来的通病,在2014年检查之后收回GMP证书或COS证书被暂停的5家企业中,都存在这样的问题。葛均友认为,这才是对中国医药行业最大的危害。

有业内人士在点评此次华北制药欧盟GMP认证被收回事件时说:“多年来欧洲很多检查官是很绅士的,检查的出发点也是出于对企业的信任,然而,当发现事实并不如此,信任基石坍塌后,最终自食恶果的还是整个中国制药行业的信誉。”

其实,欧盟药监人员发现的以上问题,并非现在才有,而是一直都存在。葛均友告诉《E药经理人》,之前,欧盟药监部门对国内GMP及COS认证检查都是抽查性质的,少有完整的逐一进行现场检查。然而,随着中国及印度制药企业药品质量问题频发,致使欧盟药品监管者加大了检查力度。

另一个促使中国制药企业屡屡在数据及文件方面出现修改、篡改行为的原因在于国内制药企业对于GMP认证的认知上的偏差。有些制药企业为了追求与GMP要求的数据结果完美吻合,故意修改数据,甚至填出的数据没有任何偏差。但实际上,没有问题才是最大的问题。

葛均友表示,其实对于监管者而言,他们更看重数据的真实性。因为任何系统,任何质量体系不会是尽善尽美的,只要数字的偏差在合理的,可控的范围之内,检查人员是可以理解的。但造假却是态度问题,不能容忍。

早在2008年,欧洲药品管理局(EMA)发布了新修订的《GMP指南》,其最大的变化是将质量风险管理引入药品GMP管理当中,强调质量风险管理是一种用于药品质量风险评估、控制、交流与审核的系统过程。此后,诸多中国制药企业现场检查不符合率呈直线上升趋势。据了解,2007年,中国制药企业欧盟GMP认证现场检查不符合率为18%,2008年已上升至21%,而2009年前三季度就达到了35%。

2012年7月,欧洲药品管理局发布全球GMP检查报告,称全球范围内药品质量缺陷事件的数量和占比都有显著增加。2012年药品质量缺陷较2011年增长38%。在过去3年里,GMP检查次数从175次增加至375次,主要原因就是加强了对原料药生产企业和既生产原料药也生产制剂的企业的检查力度。

2014年3月,欧洲药品管理局又发布药品GMP附录15“确认和验证”草案,并于当年10月执行。该附录规定了适用于药品生产的设施、设备、公用系统和工艺的确定和验证原则。草案要求,生产商应通过涵盖产品和工艺的生命周期的确认和验证来控制关键要素。任何可能对产品质量造成影响的变更,都应当被正式记录下来。

葛均友告诉《E药经理人》,以前,中国制药企业,由于设备和仪器的先进程度不够,所有记录以手工为主,有时修改数据往往不易被察觉。如果平时缺少记录,数据不完整,也可以通过补填的方式做到。但随着美国食品药品监管局(FDA)不断强化“21CFR11法规”(FDA对整个生产交易过程的严格电子记录以及电子签名的法规),欧盟也借鉴了此法规,并对此做出了要求。在技术层面,对数据修改的痕迹及上传数据的完整性更易于被检查出来。

葛均友认为,这些变化趋势都应该引起国内企业的重视,而且应该随着欧盟药监部门要求的变化而变化,比如理念、态度、质量体系等。否则,还会有更多的国内制药企业在欧盟GMP严格的检查中被曝光。

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