上海医药:研发生产力再造
上药大手笔的研发投入,为其研发平台提供坚实的物质保障;中央研究院为核心,各子公司为研究分院的“总院分院制”,以高效产业化为目的的分层设计和明确定位,提高了研发产出效率;包容开放的心态,则为上药赢得了更多与外部合作研发的机会,构建了实质性的开放创新平台。 
2014-9-22 15:13:22
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E药脸谱

自去年6月上海医药集团(以下简称“上药”)新一届领导班子上任以来,上药将研发提升到从未有过的战略高度。

新3年实现集团销售额过千亿元规模目标的同时,上药将其研发战略定位为“坚持创新,力争重大突破;重点仿制,优化产品组合;综合研发实力跻身国内医药企业前列”。

2014年6月18日,上药召开历史上首次科技创新大会。上药董事长楼定波在科技创新大会上坦陈,上药研发在国内整个医药市场的相对竞争力已经不如以往。“创新能力不够强,产品开发的脚步还不够快”是楼定波认为上药研发竞争力减弱的症结所在。

由此,在“战略管控为主,运营管控为辅”的大方针下,上药对其研发体系做了重新梳理和布局。中药领域重点做好大品种的二次开发;化药领域坚持仿创结合,抢仿精仿大品种,自主创新的同时更加开放合作,嫁接更多外部成果;生物药领域定位为研发Bio-Better生物新药。

这一系列的变革举措足以让上药的研发体系脱胎换骨。对此,上药研发副总裁刘彦君深有体会。

这位外科学专业毕业的博士,曾做过医生,开过公司,在上海复旦张江生物医药股份有限公司(以下称“复旦张江”)当了12年副总经理,主持过多个国家重大新药创制专项,却在来到上药一年后“愁白了头发”。

“原来我白头发一根都没有,现在白头发很多,到了上药天天感觉责任重大。”刘彦君略带调侃地形容自己“压力山大”的现状。相比之前的研发平台,上药这样的研发平台在刘彦君眼里就是“大户人家”。身在局外的时候,刘彦君对“大户人家”的日子满是羡慕,真正身处其中,才觉得“大户人家”的日子也不好过,责任更大。不过,压力与责任倍增的同时,刘彦君也更加笃定大平台上才能够有更大的作为。

与刘彦君一起“嫁入”上药的,还有他所有的一家专门从事抗体偶联药物开发的专业公司上海交联。上海交联主要有两个在研产品T-DM1和CD30-DM1,前者是用于治疗乳腺癌的新型肿瘤靶向治疗药物,2012年FDA批准上市,国内目前仅有一家企业申报临床;后者则是第一个被批准用于治疗霍奇金淋巴瘤的生物靶向药物,2011年由FDA批准上市,国内目前尚无企业上市和申报临床,该项目与上海复旦张江生物医药股份有限公司共同研发,占50%权益。

鲜有人知道,上药早在十几年前就如“星探”般投资了多个生物技术公司。比如复旦张江、三维生物和上海赛金。

如今,复旦张江早已上市;三维生物开发出全球第一个上市的重组人5型腺病毒药安柯瑞;上海赛金TNFα融合蛋白获得了抗体类药的国内第二个批件。

2013年,上药的研发投入是4.5亿元,占营收的4.2%,国内数一数二。研发方向依然聚焦抗感染、心脑血管、消化系统和免疫代谢、抗肿瘤,以及神经精神五大类。多领域齐头并进、全面开花是上药的优势,这同时加大了上药把控全局的难度。

不过,上药特有的“总院分院制”和“科技创新理事会”制度的研发体制,使得这一难题迎刃而解。

中央研究院

中央研究院的两幢四层楼坐落于上海张江药谷内,8000平米的面积拥有包括抗体药、中药、化药及质监等多个国际一流的实验室。

上药在研发的大手笔投入让其研发实验室拥有最先进的硬件设备的同时,也让其收获了累累硕果。

上药在研的3.1类新药雷沙吉兰原料制剂及盐酸马尼地平原料制剂有望让其成为国内获得生产批件的前三家之一;1.1类新药雷腾舒和多替泊芬均已完成Ⅰ期临床。在生物药领域,与复旦张江合作的注射用重组人肿瘤坏死因子受体突变体-FC融合蛋白已取得临床批件;重组抗CD20人源化单克隆抗体注射液临床申请已获受理;复方Her-2抗体获得国家新药创制专项经费资助并启动临床前研究。

令业界羡慕的战绩背后,是上药敢于创新的多元化研发模式探索。其中建立风险共担、利益共享的战略合作联盟是保证上药中央研究院对于创新候选项目的获得以及创新平台水平不断提升的重要模式。

2004年,上药中央研究院与中科院上海药物所签订战略合作协议,合作共建上药中央研究院,双方从项目、平台等不同层面全方位开展合作。在上海药物所的大力支持下,中央研究院迅速建立了自己的以创新研发项目评估为核心的研发平台,并合作研发了雷腾舒等多个创新研发项目。同年,上药中央研究院又与三菱田边签订了“创新药物合作协议”。与三菱田边的合作为上药打开了创新药物研发的国际视野。

2004年中央研究院成立之初,上药将其定位为创新药物研发,中央研究院相当于上药的创新研发突击队。2010年集团整体上市后,上药制订了比较清晰的研发战略,提出了中央研究院要成为集团的研发和技术核心,延续至今的“总院分院制”就始自那个时候。

此次创新科技大会上,上海第一生化研究分院成立,成为上药的第7个研究分院。至此,上药形成以中央研究院为总院,下设信谊、新亚、中西三维、常药、药材公司、青岛国风和第一生化7家企业研究分院的研发架构。

经过尝试,如今的总院分院制进一步确立了中央研究院的核心地位,即做创新药开发、仿制药大品种、中药大品种二次开发,同时参与分院的仿制,分院的任务则是负责工艺进步、质量提升、二次开发以及一些特色仿制药的开发等。在这样的制度下,分院立项必上报,由集团总体配置。通过项目管理、定期讨论、研究进度,中央研究院作为桥梁连结着整个集团资源,解决了不同企业重复立项的资源浪费问题。

一个更大的进步是,集团开始对中央研究院充分授权。

由于没有独立的财务体系,过去中央研究院花的钱都要集团审批,现在中央研究院有财务总监,这样使得决策速度更快,效率更高。

与此同时,上药开始将研发与营销对接,以市场为导向,提高研发最终的成果转换率。在这个背景之下,集团科技创新理事会应运而生。


科技创新理事会

科技创新理事会成立的初衷是规范研发立项。中央研究院常务副院长韩建生把立项环节比作一个研发项目的牛鼻子。

初期的科技创新理事会有四十人,分化药组、中药组以及生物工程组,包括了核心企业的总经理和研发副总,各领域以及临床、注册方面的专家,乃至营销中心和市场部的主要负责人,以保持研发策略和营销策略的一致性,让研发更接地气儿,更有利于研发项目的成果转化。

事实上,一直以来集团每一个子公司除重大项目需要报集团审批外,80%的项目可以单独立项。接下来,上药将实现“统一立项、统一管理”的模式。

研发立项的统一管理将有助于从源头实现研发与营销的全面对接,可以集集团之力完成重点项目,尽快实现研发向市场的转化。

然而,抓住牛鼻子虽是开了个好头,却还只是万里长征第一步,更大的困难会逐步显现。

一个创新药的故事

上药与日本田边制药的合作始于2004年,一个用于治疗高血压的全新药物耗时10年,终于迎来曙光。

“这完全是一个国内大型企业和一个跨国企业创新药的平等合作。”韩建生介绍,国内科研机构与跨国公司一向的合作模式是,跨国公司提供国内研发机构在中国发生的研发费用,对方买断所有权;国内企业与跨国公司的合作模式通常是国内企业买入跨国公司项目在中国的市场权利。上药与三菱田边制药的合作是合作进行药物的早期研发,共同承担研发费用以及研发失败的风险。最终的研发成果所有权归双方所有,各自开辟市场并按照一定比例收取对方市场的收益。

如此合作模式,让上药在研发中赢得了充分的话语权。但新药研发的道路从来都不是一帆风顺的。
合作研发期间,双方研究人员曾对这一药物的作用机制产生过怀疑和动摇。市场上同类作用机制的药物上市初期销售额并不理想,但上药研发人员经过调整临床方案后,发现该类药物具有广阔的市场前景。这个信息也让上药与三菱田边制药双方更加坚定了继续合作研发的信心,今年8月双方还在糖尿病领域达成了一项研究合作。

在新药研发的道路上,轻言放弃很有可能错失一个有望成为重磅炸弹级别的药物,但有些时候,适时放手也是一种智慧。

上药和上海某一研究机构前后合作了5个新药,有4个中途放弃。

判断在研产品坚守还是放弃,很大程度上来自经验判断和战略眼光,另一方面,则是基于顶层设计的要求。

无论是创新药还是仿制药,市场始终是导向。“我们不做基础太长的研究,不做简单的仿制。”中央研究院副院长刘大涛表示。在仿制药领域,上药也逐步由以前的“闭关锁国”走向“门户开放”。

大品种战略

比起化药和生物药,上药的中药产品可谓“藏龙卧虎”。

上药有雷允上、胡庆余堂、正大青春宝、国风以及厦门中药厂等多个品牌,包括了947个中药品种,独家品种115个。但过亿元的拳头产品并不多。

在科技创新大会上,中国工程院张伯礼院士提到,许多中药注射剂之所以能够做到几十亿元的销售额,主要因为它的临床和药理机制做得扎实,医生和患者都很认同。

这既是上药在中药产品上需要下功夫的地方,重新明确中药的临床定位,深入进行中药临床的二次开发,将产品治疗领域更加细分,更加聚焦。

“原来中药的适应症上只讲清热解毒,现在会细分为针对病毒性肝炎等病症,但在治疗中是抗病毒还是能够缓解病毒性肝炎后期的一系列症状是有区别的。”集团科研发展部总经理柯樱认为,“越是万能的药,效果越是难以明显体现。”适应症的细分和聚焦才是可取之道。

以上药集团下属辽宁好护士尪痹片为例,类风湿性关节炎导致的对软骨的侵蚀是不可逆的,尪痹片的优势在于修复软骨,但它的药理作用是什么?又比其他药好在哪?临床医生都期待更多量化数据的支持。这就是上药采取的“一品一策”方式针对中药重点产品做的二次开发。其它比如八宝丹片、胃复春片等也都制定了相应的二次开发计划。

作为上药集团的研发负责人,刘彦君对于产品领域的倾向性选择必然影响总体研发的倾向,“不能因为我最熟悉生物工程就守着生物药,上药是国内企业中药品种资源最丰富的企业,拥有947个中药品种,115个独家和保密品种,这是一个巨大的宝藏”。以前不太愿意研究中药的刘彦君,现在最愿意讨论的是中药的二次开发。

“国内其他制药企业的研发策略对上药这种企业未必适合。上药有深厚的底蕴,比如中药产品的二次开发,每年重点两个品种,静下心来,不要瞻前顾后左顾右盼,坚持下去,就会有收获。”刘彦君坚定地说道。

本文来源于《E药经理人》杂志2014年9月刊,本刊记者郭琪、卜艳

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