思诺思:失眠药霸主险些被雪藏(上)
本文内容来自《纽约客》杂志,该杂志在2014年1月初刊登一篇讲述默沙东安眠药的研发故事——《Big Sleep》,文章长达上万字。该文出自美国国家杂志奖“人物报道”获得者、素以现场细节描写著称的记者Ian Parker之笔。 
2015-2-5 10:36:55
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本文转载自艾美仕

2009年以前,赛诺菲公司依靠其产品思诺思独霸失眠治疗用药市场,最高峰时,思诺思的年销售额高达20多亿美元,占据全球失眠治疗用药市场64%的份额。

在思诺思问世之前,安眠药就和大家在影视剧里了解的一样,使用不当便会带来生命危险。第一代巴比妥类药物能有效促进睡眠,但容易上瘾,让患者过量使用,比如玛丽莲·梦露,朱迪·加兰等。第二代苯二氮平类药物,则更加安全,在某种程度上具有镇静,松弛肌肉,抗惊厥,抗焦虑和失忆等作用。

这些药物在上世纪50年代由美国新泽西州的霍夫曼罗氏的一位化学家莱奥·施特恩巴赫发明,他先后合成了利眠宁(Librium)和安定(Valium),其中安定在1968-1981年之间是西方世界最常使用的抗焦虑药物。有时,失眠者也会使用该药。

1970年,罗氏的Dalmane成为第一个被FDA明确批准为安眠药的苯二氮平类药物。1982年,普强公司的苯二氮平类药物Halcion上市,一跃成为那时世界上最畅销的安眠药。

然而,随着赛诺菲思诺思的上市,颠覆了原本的安眠药市场格局,其优异的疗效以及安全性上的优势使得它迅速成为市场的领导者。而研发这个药物的科学家却没有借此机会享受到足够的荣誉和物质回报,关于思诺思的传奇故事就要从这位有个性的科学家讲起。

退下“科研战场”,已成方外之人

让·皮埃尔·卡普兰,现年74岁,目前居住在巴黎南郊,2000年退休时,他是一名专利律师。而在这之前,他是制药行业的一名化学家。上世纪70年代末期,在实验室工作期间,作为主要研究人员,参与发明思诺思。在法国和美国专利上,他的名字位列其中。

2006年,据Ambien的生产商估计,该药已经被世界各地的患者服用了120亿次。在美国的年销售额达到20亿美元。去年,美国销售的安眠药处方量达到6000万张。

唑吡坦是第三代合成化合物的一部分,通过附着在GABA受体上来治疗失眠。这类药物在一个世纪以前被推向市场,而这是在GABA系统被确定之前很久。

70年代初期,施特恩巴赫访问罗氏位于瑞士巴塞尔的办公室,遇到了当时在那里工作的卡普兰。施特恩巴赫握着卡普兰的手,祝愿他一切顺利,显然两位美国人相遇一定心有戚戚。

在巴黎长大的卡普兰当时刚刚从大学毕业没几年。他说:“我感到无拘无束。我与瑞士科研人员有着非常不同的行为举止,但我不害怕任何人。”在当时,多数国家科学人才都在向美国流动,而瑞士则不同,其科研投入力度之大,使得很多美国科学家也到瑞士去寻找更好的科研环境。

值得一说的是,同样在安眠药领域成就卓著的施特恩巴赫也很另类,虽然这些药物为公司带来了丰厚的利润,但他自己却所得寥寥。这从未影响到他的研究热情,因为他毕生关注的是探索和发现,而非金钱。

年轻的卡普兰有着和施特恩巴赫类似的地方,非常希望能在瑞士有所作为,但是他人微言轻,并没有在这个公司获得太多施展拳脚的机会,与那些安于瑞士稳定生活的科学家不同,卡普兰更愿意去冒险,去寻找新的机会。

1973年,卡普兰在巴黎附近的圣德拉堡公司找到了一份新的工作。其时,欧莱雅刚刚收购了该公司的大多数股权,并希望将公司打造成为一家大药厂。

在这家公司,从事药物研发的卡普兰接手了一项药物科研人员的初级工作,那就是化合物的筛选,在公司的安排下,在卡普兰确定了一些具有抗惊厥特性的化合物之后,他感到,其中一只化合物正在被不适当地加快着商业开发进程。他认为,该药在使用安全剂量的情况下是无效的,这对公司来说是一个巨大的浪费。而这个名为progabide的药物最终在法国获批作为癫痫治疗药物。这种分歧再加上卡普兰积极参与工会活动使他与公司的关系恶化。

随着progabide在市场上销售的不理想,圣德拉堡公司再次转变研发方向,开始进军睡眠治疗领域,在γ-氨基丁酸(简称GABA)调节机制被发现之后,无非就是两个方向,要么刺激GABA活性,要么附着在GABA上发挥作用。

显然,当时市场的药物,如经典的苯二氮卓类药物,都是不与GABA结合,但这类药物副作用都很危险,辉瑞推出的佐匹克隆(zopiclone)属于非苯二氮卓类药物,机制是与GABA受体结合,而按照这个研发思路进行,提高受体的亲和力是选择化合物的一大标准。1978年,在经过多次内部讨论之后,卡普兰一位同事顺便提出了建议:为什么不尝试构建一样与佐匹克隆(zopiclone)相似的东西?

个性科学家与公司不和,项目委托他人

其实早在几年前,Zopiclone这种化合物由辉瑞公司发明,它是一个有趣的怪异物。虽然化学结构相当不同于苯二氮平类药物,但作用类似。从而顺利走向市场,成为新一类安眠药“Z字头药物”(或非苯二氮平类药物)中的第一只。(Lunesta于2004年获得FDA批准,它是接种于zopiclone的一个变种,被称为左旋佐匹克隆)。

卡普兰和一位更年轻的同事帕斯卡尔·乔治通过搭建木制模型(其中包括为安定、Halcion和zopiclone搭建的模型),开始了在这些苯二氮卓类药物的化学结构基础上进行改造,试图先设计出一批非苯二氮卓类药物,这其中就包括唑吡坦。

但是,1980年,在这项化合物搭建和筛选的工作仍在进行时,卡普兰被调离了项目组。圣德拉堡公司急于摆脱他,卡普兰认为,“公司不想给我发明创造出价值的机会”。从此,乔治负责研究项目,卡普兰只能听到各种对化合物如何进行试验的传言。

同年秋天,圣德拉堡对77只化合物申请了一项法国专利。公司知道,其中一种化合物比其它化合物有着更大的成为药品的希望,但没有必要向行业竞争者透露这一信息。由此,这只明星化合物也瞒过了卡普兰,即使他的名字在文件的顶部。他说:“我被列为第一发明人,但是没有得到我提议的化合物的结果。”他低头看着一份有77种化学式的清单,指着第75种:这是Ambien。

虽然卡普兰在圣德拉堡越来越不受欢迎,但他没有辞职。公司最终将他打发到巴黎市中心的一个办公室,在一个空荡荡的房间里从事幻像工作。1984年,他离开了圣德拉堡,并且再也没有从事科研工作,而是该行从事法律工作。

申请专利之后,唑吡坦花了好几年才进入市场。乔治回忆说,圣德拉堡公司内部的阻力相当大。别的不说,唑吡坦由化学家而非生物学家构思,这是不寻常的。

唑吡坦于1988年在法国推出。5年之后,它以Ambien的商品名推向美国市场。在美国,Ambien迅速成为同类药物中最畅销的产品。到了世纪之交,Ambien在美国开出的处方量要大于所有苯二氮平类药物,最高峰时该药年销售额高达38亿美元。

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