仿制药质量一致性评价 道路漫长黑暗
根据药品注册司2012年11月数据,我国批准上市药品1.6万种,药品批准文号18.7万个。其中,化药0.7万种,批准文号12.1万,绝大多数为仿制药。 
2014-12-16 13:34:06
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E药脸谱

本文转载自蒲公英


根据药品注册司2012年11月数据,我国批准上市药品1.6万种,药品批准文号18.7万个。其中,化药0.7万种,批准文号12.1万,绝大多数为仿制药。


原本仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品,具有降低医疗支出,提高药品可及性,提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。但在2007年药品注册管理办法实施前,不管修饰为集中审评期还是过渡期都无法掩盖的一段疯狂时期,依靠CDE几十个审评人员,SFDA在几年时间里突击批准了十几万个文号。神通广大的制药人早晨资料提进去,下午批件领出来.....,神通广大的制药人拿到批件了还不知道这药长啥样。这种疯狂的代价同样明显,领导死刑、单位降级、大多数突击版仿制药先天不足,与原研药存在明显质量差距。


诚然药品是一种特殊的商品,它不像你到饭店炒个菜,咸淡一尝便知,它不像你买台电视机,用久了总能发现问题,它需要你一口吞下去或者一针扎到你的血管里。前阵子CFDA公布了一个过度重复药品名单,很多产品的生产商超过500家,500家是什么概念,排名500的电视机品牌能卖出去?排名500的牙膏你都卖不出去。但为什么排名500的药品能卖出去,因为整个药品的产销体系更像是一个传销组织,传销组织拿什么产品做幌子重要吗?不管卖谁的都有钱可赚,所以不管什么厂家生产的什么产品,都有途径被应用到患者身上。


近年来不断有砖家抨击原研药的超国民待遇,认为给予专利到期后的原研药单独定价权是买办行为,阻碍了国内医药行业的发展。鼓吹国外的专利悬崖如何如何美好,鼓吹国产仿制药不低于原研甚至比原研更好。但群众的眼睛是雪亮的,进口药品占据了京沪等地医院超过90%的市场,国产仿制药真这么好的话,领导为啥不用?


如果你对劣等仿制药的理解仅仅集中在含量低一点,疗效差一点是远远不够的,很多产品的剂型、给药途径本身就存在合理性问题。以前网上有个笑话说中国人到德国学习建造地铁发现入口有一个上坡觉得很傻,回国后果断给改成了平坦的,结果后来下大雨发现这个上坡原来是防止雨水倒灌用的。很难想象当初盲目鼓励创新提倡5类新药都干了什么,水针改冻干、口服改注射、粉针改输液......,每一个5类药都是血淋淋的。中检院金少鸿老师总结国内外的阿奇霉素注射剂,国内已批准阿奇霉素上市的注射剂系阿奇霉素加入各种酸后形成的阿奇霉素盐。包括与盐酸、亚硫氢酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、马来酸、门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、乳糖酸和苹果酸等11种不同的有机、无机酸形成的盐,既有粉针还有大容量阿奇霉素氯化钠,阿奇霉素葡萄糖注射液,而国外批准上市的仅有注射用枸橼酸阿奇霉素一种粉针,这种创新背后是醒目的杂质峰是血淋淋的不良反应。


更为雪上加霜的是不完善的招标采购政策和无序的价格竞争,低价药人头打出狗脑子。口服制剂就卖个包材钱、大输液就卖个瓶子钱,企业为降低成本无所不用其极,连修正这种企业都不能免俗何况其它?


2012底年SFDA为落实《国家药品安全“十二五”规划》公布了“仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)”,提出要用5~10年时间,对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前的仿制药,分期分批与被仿制药进行全面比对研究,使仿制药与被仿制药达到一致。征求稿的发布是SFDA自揭疮伤勇于面对的重大举措,能顶住巨大的压力推进一致性评价工作分外难得。


如今一晃两年,当初的豪言还历历在目,但一致性评价工作却如同沉底的水贴,偶有挖坟之举也是昙花一现,可惜可叹。


一致性评价工作的必要性和紧迫性毋庸置疑,2012年SFDA公布“仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)”后,不知有多少业内人士欢欣鼓舞,有种守得云开见月明的喜悦。如今一致性评价工作步履维艰,慢慢只听雷声不见雨落。我们可以有自己的特殊国情,我们可以经验不足,我们会犯错误,但不管困难多大,这样利国利民的善政,总要开始推行、总要持续推进、总得真正做完......


暂时的挫折不会让我们放弃,前事不忘后事之师,不过是从头再来而已。让我们再认识一下那些一致性评价推进道路上的荆棘。


一.遗传而来的先天缺陷


上文中提到了过渡期所犯错误造成的深远影响,正因如此CFDA推进一致性评价工作才更加难能可贵。然而由于种种原因,其影响并没有被彻底肃清。四中全会之后,关于加快药品审评效率的讨论逐渐变热。关于效率低下的原因蒲友杏林中人提过一条“反腐形势下的消极应对。在部分药品注册审评人员的思想深处,仍然存在“批了会犯错,不批或慢批更安全”的心理作祟。拖着的理由很多,但速办却可能存在风险。上上下下,都不同程度的缺少担当意识。”初看无奇,多读几次才忍不住赞一句:不愧为体制内的精英人士。现在CDE有不少四五年前申报的品种在审批,有过注册经验的人大都理解,这段CTD格式实施前的申报资料其研究深度、真实性、合理性处于什么水准。CDE近万的排队约等于几百亿的研发注册资金,审评人员想要毙掉一个品种所承受的压力很多人都能理解,毕竟人在江湖身不由己。但审评人员不傻,看这种吃饭吃出苍蝇的资料,拖是一种无奈的选择。这种现状对于一致性评价工作同样是一个巨大的打击,一致性评价从开头开始,到何处结束,2007?2010?2014?......


二.难以直面的伤疤


掩盖自己的错误是人的天性,不是所有人都愿意面对不光彩的过去。CFDA能推进一致性评价不代表CFDA就万众一心、铁板一块。方案实施以来,内部掩盖、阻力良多。不真正承认过去的错误就不可能深刻认识一致性评价的必要性。很多人动辄拿初步解决了人民群众用药难的问题说事,一副为民请命的架势,仿佛不如此不足以表明自己忍辱负重。邓说“贫穷不是社会主义”,我们的邻国印度给我们好好上了一课,告诉我们仿制药也可以这么做,也可以做到这种程度。遗憾的是很多人仍不愿意面对现实,认为印度不过是英语优势等等,不能说印度仿制药就比中国做得好,印度需要一致性评价吗?


三.少数专家哗众取宠忽略现实意义


有些人从科学、技术角度辩驳反对,标新立异吸引目光。踩着一致性评价的肩膀博出头上位。这种人就好比御史大夫占领道德高地后火力全开赢取清直名头,于国无意、于民无用。一致性评价基于一个基本的认识:欲练神功必先自宫(想要生物一致先要溶出一致),很多人没胆识给自己来这一刀又怕别人练成了盖过自己。满世界鼓吹即使自宫,未必成功(溶出一致了也未必生物等效)。


溶出一致未必生物等效当然是正确的,但这是一句废话,既然溶出是模拟体内药物释放行为那除非你的胃长成一个溶出杯,谁也没指望体内外完全相关吧。这种宣讲就好比父母劝你好好学习天天向上时,隔壁大哥哥告诉你即使好好学习也有很多人落榜一样,隐藏的问题是不好好学习落榜的概率更大。


BCSⅣ类药物体内外相关几率很低和BCSⅠ类常释制剂溶出速率一般比胃排空快,没必要片面追求释放曲线的一致性。这两个放在一起说,这是最致命的招数直接削弱一致性评价的必要性。妥协是没有尽头的,一旦开了这个口,没必要做一致性的产品会越来越多。能不能顶住诱惑走下去既是坚持也是智慧。


四.贬低原研作为参比制剂的技术含量


主要集中在对原研自身一致性的批判,鼓吹技术进步的红利(原研开发时期太早技术落后了),宣传原研制剂都已撤市是否还有其先进性等。在仿制药临床研究不充分的背景下,原研自身的一致性确实是个难题,十年前日本推广一致性评价的经验和方法都很值得借鉴,注册司自己也说“为保证《工作方案》科学、合理、可操作,我司在组团赴日本了解日本开展质量一致性评价工作经验”,可见这是有例可循有法可解的。鼓吹技术红利更不可取,还以上文提到的阿奇霉素注射剂为例,我们创新出来的盐酸阿奇霉素降解杂质导致的不良反应较多,那是不是买一套全进口的设备就没有问题了?扯技术红利是驴唇不对马嘴,我们要的是一致不是创新,你不创出这么多5类药还出不了这么多不良反应呢。至于最后一点撤市与否或是否在中国市场销售不应该作为其先进性的评判依据(合理性有问题的除外),以某拉唑类肠溶胶囊为例,进口的90元,国产的0.9元,不撤市行吗?但我撤市了又能说明什么,非战之罪而已。


五.对外企的盲目幻想


对于一致性评价工作,虽然有成功的经验可供借鉴,参比制剂及评价标准的的确立仍是重中之重。如能有原研企业的积极参与,则一致性评价工作面临的大部分问题都不再是问题。可能是初期调研的好消息太多让CFDA有点飘飘然,居然有了武林盟主“号令天下 莫敢不从”的野望,王八之气一发说出“参比制剂生产企业应按CFDA要求,配合做好评价方法和标准的起草,以及参比制剂的供应等工作。”这种要命的时候还想着肥水不流外人田,还能提出“参比制剂均应从中检院购买”。结果吹得越高摔得越重,当真正的合作意向送到各原研企业的时候才发现排练了半天就导演一个人瞎忙,选角的腕们压根就没准备参演。早期默沙东转让乙肝疫苗技术给中国的背景是其价格一降再降之后仍大幅超过中国的接受能力,同理吉利德在印度以在美国1%的价格销售索非布韦片(Sovaldi)并不能说吉利德就是专为第三世界人民谋福利的活雷锋,都有其不得已而为之的特殊背景。这些年资本家们受够了各行业中国人进去世界人出来,好不容易有个制药行业中国人不上台,谁吃饱了撑的把你拉上去跟自己抢地盘?


六.急功近利 盲从冒进


坦白说一致性评价工作虽然又必须又紧迫,但2012年并不是一个大规模推进的合理时机。巧妇难为无米之炊,没有各种辅料的支撑你拿什么推进一致性评价工作。我们面临的现状是国内辅料种类、质量较欧美地区差的太多,连一个合法的处方都凑不齐谈何一致性评价。这边还在讨论辅料要不要放弃注册制改成备案制,那边就开始挂钩2015年再注册,这边激励政策八字还没一撇,那边就开始宣传“参比制剂不仅是一个荣誉,而且将在招标、价格方面得到政策倾斜。”口惠而实不至,损害自身公信力,当然原研做不做参比制剂都是单独定价,这点也怨不得人不感兴趣。俗话说万事开头难,在辅料收载量大幅增加的2015版药典实施之前,何不先选择一个品种树立成功典型,依靠市场的力量鼓励拉动各企业主动参与,依靠市场的力量推广品牌仿制药。牛吹完了才发现自己没有金刚钻,害己误人。


七.哀其不幸怒其不争的企业


这些年制药企业早已习惯了超过50%的毛利率,一切向钱看齐,在监管乏力的背景下、在价格导向的招标政策引导下,新药价格越定越高,高到超过原研;低价药越拼越低,低破成本价,低到违法犯罪撤市。CDE停止中药注射剂审批,源于其安全性、质量可控性难以保障,现在仍有不少企业寻求中药注射剂文号,只看中其文号资源的稀缺性,忽视其安全隐患带给企业的巨大风险,人为财死鸟为食亡。当然2015年后CFDA如果能卡住注射剂文号转移也算是亡羊补牢了。


对大部分企业而言,能够不再面对各种生产异常、质量事故、各种担惊受怕的抽检通告是一件幸福的事情。但推进一致性评价企业同样有难处,提交一致性评价很可能意味着要承认先前的不一致,在CFDA都不能痛快承认的今天,企业如何能没有顾虑?变更处方工艺后还要不要按照变更工艺提交CDE同样是个难题,先不说批不批准的问题,光是数年的审评时间就让企业望而生畏,审评期间怎么算?审评未通过怎么算?CFDA首鼠两端,到现在连个参比制剂都没定,看起来鼓励企业自主进行(这又与参比来自中检院矛盾),但你对比原研企业都不靠谱,如果你做了半天CFDA说原研没在中国上市我们用国内优秀企业的做参比制剂吧,一下就让你血本无归。另外假如企业通过实施一致性评价导致成本提高,那么如何与同品种厂家竞争?牵一发动全身,想要一个恒瑞式的转变谈何容易。


八.廉洁自律问题


每一个话题讨论到后期都要遇到的尖锐问题。对于仿制药,FDA要求在开展生物等效性(BE)研究之前必须与FDA公布的参比制剂进行多条溶出曲线的比较;日本PMDA也要求进行仿制药研发时必须与参比制剂进行多条溶出曲线的比较;我国药品审评时,也要求申请人提供与原研产品溶出曲线的比较。但结果是美国做的一致、日本做的一致、中国到现在都做不到一致......其中有多少故事不必多言。


尸位素餐,没有能力发现问题是一种犯罪;睁一只眼闭一只眼,没有胆量发现问题也是犯罪。一致性评价需要把大量的工作交给省一级的局、所,但这些局、所没有能力也没有这个担当,他们毫无疑问挡不住也未必愿意挡糖衣炮弹。我们可以指责招标等部门不配合,没有给予一致性评价工作有力支持,但我们同样明白配套政策出台才是害了一致性评价工作,届时各企业为拿到政策红利八仙过海各显神通,领导干部能顶住这么密集的腐蚀吗?


最后,尽管面对重重困难、种种阻力,我们仍坚信一致性评价毫无疑问会被真正推行、真正完成。这里借用论持久战中的“亡国论是不对的,速胜论也是不对的”结语,与诸位共同见证。

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