美国儿童药政策及启示
近年来,国家加大了对儿童药方面的重视和投入,儿童药领域政策也利好不断。一些颁布的纲领和计划中就有像“鼓励儿童专用药品研发和生产”或者“鼓励罕见病用药和儿童适宜剂型研发”的描述。一系列的政策,可以见到政府部门做出的努力,但是,由于这些政策中对关键概念的模糊解释,落实起来就困难重重,企业也就得不到实质性的鼓励。当然,不积跬步,无以至千里。为此,我们回顾美国儿童药政策发展之路。 
2015-9-25 12:08:51
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高翼 赵东

本文转载自HPC药闻药事


我国儿童药现状

有数据显示,国内市场90%的药物没有“儿童版”。由于缺乏针对儿童的用药指导和临床数据,医生给药往往根据儿童的年龄、体重等将成人药品减量给儿童服用。然而,儿童与成人不同的生理特性导致儿童药代动力学、药效学特性存在很大不同。这种不科学的用药方式大大增加了儿童用药的隐患和风险。《2013年中国儿童用药安全调查报告》显示,儿童用药不良反应发生率约12.9%,新生儿更高达24.4%,分别为成人的2倍和4倍。

企业缺乏开发儿童药动力的原因

1.儿童临床数据匮乏以及临床试验中涉及的诸多伦理问题导致临床开发难度加大,成本增加

2.儿童用药对药物安全性以及上市后监测的要求更高

3.儿童药市场相对较小

4.缺乏实质性的鼓励政策

利好

我国在临床用药指导方面,出版过针对儿童药的《中国国家处方集(化学药品与生物制品卷·儿童版)》。在药品审评方面,2013年发布的《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励创新的意见》提到给予儿童用药、罕见病用药和特殊人群用药,以及其他经评估确认为临床急需的药品,实行优先审评。最近的“731公告”也提到申请人提出的儿童用药注册申请单独排队。

美国儿童药政策发展之路

美国食品药品管理局(FDA)30多年来一直在探索儿童药的开发,期间颁布了一系列法规来对儿童用药进行特殊管理。其政策体现出一种“胡萝卜加大棒”的鼓励与要求相结合的策略。

Ⅰ 早期政策

儿科标签法(Pediatric Labeling Rule)


1994年FDA通过《儿科标签法》,要求企业通过NDA补充申请方式提供已上市处方药的儿科安全性和有效性信息,否则药品说明书中必须申明无儿童用药经验。这一规定虽然有助于企业在儿科领域推广药品,但对企业的吸引力并不大。

FDA现代化法案(Food and Drug Administration Modernization Act,FDAMA)

1997年出台的FDAMA第一次为儿童药的研究设立了鼓励性条款——“儿科独占权条款”(pediatric Exclusivity Provision)。条款规定:如果企业增加儿科标签(包括适应证和剂量),可获得6个月的市场独占权。该条款是后来FDA鼓励性政策的基础。

儿童最终规则(Final Pediatric Rule)

1998年的《儿科最终规则》强制要求药厂在开发某些新药时需同时进行儿科研究,同时这些要也会被授予FDAMA中的儿科独占权。这项法规虽然在2002年被裁定为行为越权,但它是以后FDA强制性政策的雏形。

Ⅱ  鼓励性政策

最佳儿童医药品法案(Best Pharmaceuticals for Children Act, BPCA)

2002年通过的BPCA对《联邦食品、药品和化妆品法案》(FFD&C)505A部分做出了重要修改,其中对儿科独占权作出了具体的规定。根据该法案,FDA和国立健康研究院(National Institutes of Health,NIH)共同来指导儿科药品研究,为此专门设立了“儿科优先目录”。FDA通过书面请求(Written Request, WR)建议制药公司对自己的产品自愿开展儿科研究。制药公司如果提交了相应研究结果,无论结果是否支持药物用于儿童,公司都可获得6个月的儿科独占权。独占权适用于公司任何相同活性成分的药物。获得独占权1年后,药品持有者必须向儿科治疗办公室(OPT)报告所有不良事件信息。额外的市场独占也被证明是企业开发儿童药最大激励措施。2007年,FDA还成立了专门的儿童用药评审委员会(PeRC)针对儿科用药的临床试验和上市前审评进行单独管理。

罕见儿科疾病优先审评券项目(Rare Pediatric Disease Priority Review Voucher Program)

(2007年始)优先审评券(PRV)是FDA为了奖励罕见儿科病药物的开发商所颁发,用于不符合优先审评的一款药物申请优先审评,药品审查周期从通常的10个月缩短至6个月。优审券可由药企自己使用,也可转手卖给其他公司。正是这4个月的缩短的审批时间,让这张神奇的优先券在医药市场上价格也一路水涨船高,从最初的6750万美元涨到1.25亿美元、2.45亿美元,并在今年8月创下了3.5亿美元的天价。

Ⅲ 强制性政策

儿科研究平等法( Pediatric Research Equity Act, PREA)

2003年国会颁布PREA,规定企业除非经FDA同意准予豁免,在NDA或BLA递交之前必须提供儿科临床研究计划(Initial Pediatric Study Plan)群体的安全性和有效性评价资料。《FDA安全与创新法案》(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act,FDASIA)506部分对PREA作出了修订。条款建议制药公司尽早开展儿科研究,条款允许公司在截至日期前至少90天提交延期申请,FDA有45天的时间审核该申请。如果公司没有递交延期申请,同时在截止日期也没由递交儿科研究信息,FDA则有权发出“不符合信”(non-compliance letter)。公司在45天内必须对不符合信作出回复,FDA会将不符合信以及公司的回复公布在网站上。

美国儿童药政策有哪些借鉴

1.政策落实,定义先行

讲到儿童药政策很容易让人联想到孤儿药政策,二者可谓是同病相怜,经常同时被提及,却又一样遭遇“雷声大,雨点小”的境遇。政策要落实,首先要解决定义的问题。儿童药和孤儿药一样,缺乏明确的定义。

什么是儿童药?引用的一段话:(出处《儿童药到底是怎么界定的?》)

“一个药,适用于儿童、婴幼儿,也适用于成人,是不是可以认为它也是儿童药?如果儿童药的定义是“仅针对儿童人群,适应症里不含有其他人群”…… 也就是说,如果儿童药定义为仅仅是儿童能用药,那么儿童药的研发临床研究成本其实是成人+儿童,而且适应人群只能是儿童。如果增加了成人人群,就无法享受“单独排队,加快审评审批”、“优先现场核查”的优待了?如果儿童药定义为“适应人群中含有青春期、学龄儿童、婴幼儿、胎儿”,那么现有的,现在临床研究的成人药,是否可以补充增加儿科适应症,增加之后该产品是否可以享受优待政策?毕竟儿科药的临床数据必须建立在成人数据之上,你审了儿童药部分,成人部分基本上也都看过了,根本没必要让这个产品分两次排队,一次排儿童药,一次排普通队伍,对吧?排两次队,也是一种资源浪费,重复工作啊。鼓励儿童药,是解决儿科用药的需求,那么成人用药如果增加儿童人群得不到优惠政策的话……是不是和初衷有所背离?”

FDA的任何一部法规或者指导原则开篇必然是对法规中关键概念的定义。同一个术语,在不同的法规中可以是不同的限定,只有对概念进行细化,才能让我们在实际工作中有据可寻,企业在参照规定的时候也可以放心地制定策略。

2.胡萝卜加棒槌,双管齐下

从FDA的历史经验来看,打一棒,各个萝卜吃,如此软硬皆施,双管齐下可以起到更好的促进效果。这一点从最近的“722惨案”到“731公告”也可见一斑。凡是不破而立,在CFDA大招频出的今天,是否也可以酝酿针对儿童药的双管政策呢?

3.基础工作要落实

和孤儿药的研发一样,研发儿童药之所以困难重重,原因之一之前已经提到,儿科临床试验难度大。面对临床数据严重匮乏,临床指导没有细化的局面,即使有很好的政策引导,企业也不见得会去担这个风险,因为对于企业来讲,任何药品研发除了社会效益,更是一个商业决定。做好儿童临床试验的指导工作,整合和建立公开的儿童临床用药数据库以及儿童不良反应监测数据库,可以降低企业开发儿童药的难度和风险。千里之行,始于足下,相信在做好基础的前提下,儿童药开发才能拧成一股合力。

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