朗沐:必须用坚硬的数据告诉他们
康弘对“朗沐”生产质量控制并非普遍认为的GMP规定或者《药典》标准,而是集“朗沐”原料药、生产过程、检验过程、运输等“全链条控制”的质量设计、质量控制、质量改 进体系。 
2014-5-16 15:39:41
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你用什么态度看待世界,你就会得到什么样的世界。康弘想要用最严苛的质量标准对待“朗沐”, 所以它获得了美国国务卿希拉里签署的“朗沐”病毒去除验证报告认证证书。虽然病毒去除只是一个小环节,但康弘认为通过最高标准的认证是其责任。


业界共识是生物制品需进行全过程的质量控制, 质量标准的建立和完善是这一过程中最重要的环节。虽然中国生物制品有规程的补充修订及GMP的实施, 但与欧美等发达国家比起来,尚有不小的差距。所以康弘在研发“朗沐”时就将标准提升至全球最高标准,因为“朗沐”要征战的市场不仅仅是中国。


康弘不仅将病毒去除、灭活放在美国进行,而且除菌过滤验证也是与美国Pall公司一起合作完成。在全球“Made in China”无往不利,然而药品制剂却在欧美市场缺席,究其原因是产品的生产工艺和质量的控制达不到欧美的很多指标。“朗沐”作为一个全新生物药,想要在全球有所斩获,必须用坚硬的数据告诉他们,“朗沐”能够做到他们要求的质量标准。


康弘生产质量控制在业界向来以严苛著称, 1988年12月,其还是一个名不见经传的小企业,但彼时的它就愿意花费3000多万元的资金进行GMP改造,并获得国家局颁发的第一张GMP,编号A0001。


对生产质量要求更高的生物药“朗沐”,康弘的质量管控更是有过之而无不及。在质量控制体系搭建上,先后聘请在美国基因泰克和健赞工作十多年的陈粟与王永忠担任康弘生物总经理和质量授权人。康弘对“朗沐”生产质量控制并非普遍认为的GMP规定或者《药典》标准,而是集“朗沐”原料药、生产过程、检验过程、运输等“全链条控制”的质量设计、质量控制、质量改进体系。


系统控制建立


药企的QC或者QA,是一个简单而重复的工作, 大部分人按照《药典》标准或者内控准则对每一个产品进行相关指标的鉴定,周而复始。当某一药品的有效成分检验完成后,谁来检查工作人员真的对该产品有效成分做了验证?


康弘通过体系组监督日常负责质量检验的运营组。该组由7名体系工程师组成,虽然他们没有相关职级高低的区别,但在分工上做了“势力范围”的划分。比如负责程序偏差和体系变更的工程师主要针对目前已经设定好的运行程序进行评估是否有偏差,通过评估分析偏差原因,体系变更亦是如此。


相对于“第三方”监督系统的体系组,运营组则直面生产过程,直接负责“朗沐”的质量控制。康弘运营组深入整个生产环节,从原材料开始一直到“朗沐”生产完成,对每一步的质量进行检测与控制。在传统的生产控制中,会有现场QC、GMP小组、文件小组、验证小组等,虽然职能齐全,但不成体系,相互之间缺乏沟通,职责之间难以有效衔接。


而康弘运营组的优势在于将生产的每一步质量元素和质量信息进行量化,然后施行动态管理,而非产品生产已经完成后才检验是否合格。整个质量保证体系通过Q值进行量化,按月、季度进行定期回顾。在过去的两年里,一批原料的平均检验周期由之前的10天减少至现在的8天,效率提升了25%。


质量控制体系的建立,并非简简单单的操作,更为重要的是有据可依,“朗沐”的质量标准制定除了依据《中国药典》相关规定外,还选择参照USP、国外同类产品以及历史数据作为标准的依据。而这些相关依据,被康弘团队制定成“文件”严格执行。截止目前,康弘已经制定出质量政策文件4份,质量管理文件24份,而岗位操作规程相关文件超过600份。


在康弘内部,这些见证“朗沐”生产每一个环节的文件是任何人都无法凌驾其上进行生产。只有某一事项的变更能让整个系统变得更为完善,并能降低生产风险时才能更改文件。


除此之外,在康弘质量体系中另外一个重要的“文件”信息流是档案。质量控制档案包括产品及物料相关信息,物流体系的信息,工艺过程信息,共用系统信息等所有关于“朗沐”的生产相关记录。通过档案资料形成产品信息流,从而在回顾之前质量控制过程时,与质量相关文件对比,由此可以得到文件内容执行情况及变化趋势,逆向验证降低产品质量潜在风险。


善始善终


如果将一个药品的原材料算作药品生产的开始, 那么抵达患者则是药品的“终结”。在药品生产过程中,工业企业对原料药供应商与经销商往往鞭长莫及,而由此引发的质量危机也时有出现。所以如何管理供应商与经销商是药品“善始善终”的关键步骤。


“朗沐”虽然还没有真正地进入市场,但筛选原料供应商与经销商工作早在半年前就完成了。康弘的质量控制团队针对供应商及经销商建立起了全过程物料管理及全程冷链物流管理的体系。


“朗沐”的原材料可谓系出名门,不乏德国默克、美国Sigma、新加坡West等这些世界顶级的原料供应商。但由于各国质量体系不同及语言交流等障碍,诸多人士担心对国外供应商的审计流于形式。而陈粟则表示,康弘的审计依据供应商级别,不受限于地理位置或行业声誉,对上述供应商均进行现场审计。


由于审计次数有限,并不能完全解决物料对产品风险的影响,所以供应商管理得有落地的方法。康弘通过对供应商调研之后,将物料对整个产品潜在风险按级别划分,然后选择审计方式,有些进行日审计,有的则是现场审计。现场审计是周期性的,如果现场审计一旦发现问题,立刻要求供应商整改。


值得一提的是,在供应商管理体系中,康弘会和供应商签署共同遵守的《质量协议》。当供应的原材料发生变化,需要及时通知康弘,并对其进行评估。比如外包装电话号码更改,康弘只需更新,并对外包装进行备案。对康弘而言,供应商管理是一个动态过程,当一方需要改变时,另一方必须步调一致。


《质量协议》除了适用于供应商外,对经销商同样适用。由于康弘对自身的质量体系严苛,反而倒逼经销商改进质量管理体系。


经销商的筛选主要是由康弘执行副总裁沈健负责,他于2004年加入康弘,之前一直在中美史克工作,有着丰富的经销商合作经验。他告诉《E药经理人》,“我们对全国一线的经销商,前后进行了7轮的审计、验收和完善;可以说对康弘的经销商而言,朗沐促进了其冷链管理水平的提升。”而经销商对他的反馈是,“朗沐”的冷链配送和质量管理标准,特别是实际执行力度,丝毫不亚于外企。


在康弘经销商体系中,除了其必备的资质GSP之外,更多的是给经销商提出整改意见,比如冷库布点不够科学,管理不够量化和动态化,在审计过程中就直接提出。针对经销商设备设施管理、校验、日常管理的跟踪、监控、人员培训、差错分析等一一分析, 然后与其详细讨论整改措施。整改结束之后则还需重新审计、验证。


在冷链运输之前,康弘将“朗沐”放于特质保温箱内,然后再存储于2~8℃冷库,即使在断电的情况下,药品仍然能保持60小时的2~8℃。当然,这个过程并非没有潜在的风险存在,康弘针对潜在风险的出现施行多重风险控制,通过实时温度监控与报警系统,备用冷库和冷藏车等规避风险。


“对于康弘生物质量团队的高标准要求,尽管有时我也认为他们的要求太小概率事件,但我都选择了尊重,因为这样才能确产品的安全性和有效性。”作为朗沐团队的领军人,殷劲群希望每一个环节都能做到完美。


本文来源于《E药经理人》杂志2014年4月刊,作者尹文博

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