癌症这50年都发生了怎样的故事?
肿瘤50年进展回顾​,包括:肺癌,胃癌,结直肠哎,胰腺癌,乳腺癌和前列腺癌。 
2014-6-4 15:55:56
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ASCO(美国临床肿瘤协会)第50界年会在芝加哥进行。这50年,肿瘤的发病率、治疗方式和预防都发生了巨大的变化。


人类至今没有攻克癌症,但是治愈率、生存率已经大幅增长,越来越多聪明的人投入到这个领域。


ASCO借此次大会,对多种肿瘤诊疗进行了结绳记事式的回顾。发现二手烟对肺癌的影响,提出手术后化疗对乳腺癌的作用,靶向治疗的革命性意义……


下面是几种肿瘤50年进展回顾,包括:肺癌,胃癌,结直肠哎,胰腺癌,乳腺癌和前列腺癌。


胃肠癌50年进展回顾


从上世纪30年代开始的50年里,美国胃癌的发病率和死亡率出现了戏剧性的、难以理解的下降趋势。1967年胃癌占癌症相关死亡原因的5.7%,预期2014年胃癌仅能占癌症相关死亡的1.9%。然而胃癌仍然是全世界癌症的第二大死亡原因。社会经济地位低的患者人群胃癌的风险更高。


从胃癌发病率高或低的地区移民的人仍保持着他们对胃癌的原始敏感性,然而他们后代的胃癌风险与所移民地区的流行风险相似。这一结果提示,环境暴露(很可能年轻时就已开始)与胃癌的发病率有关,饮食中的致癌物质和幽门螺杆菌是主要的致癌因素。



图:在过去的30年间,美国胃腺癌患者的5年生存率从15%增加到29%(表1)


在过去的50年里,胃腺癌可进一步分为两种种类型:肠型,以胃窦部、小弯的溃疡型损伤(重于浅表性胃窦炎)为主要特点,经常由幽门螺杆菌感染引起;弥漫型,累及整个胃,多无粘膜溃疡,使胃失去膨胀能力(皮革胃),与E-钙黏蛋白表达的减少有关,并且通常预后较差。


尽管大多数人的弥漫型胃癌的发病率相似,但肠型胃癌在胃癌高发地区更为多见,而在胃癌发病率降低的地区则很少见。能够编码细胞黏附蛋白的E-钙黏蛋白(CDH1)的胚系突变是一种常染色体显性遗传病,与年轻无症状携带者的弥漫型胃癌发病率升高有关。


在过去的20年间,射线超声双重对比检查已经被CT扫描和食管胃镜检查所取代以用于评估患者上腹部不适。虽然胃次全切除术仍然是远端、肠型胃癌患者可选的术式,但现在弥漫型胃癌患者会采取术前化疗或放化疗,因为这些患者单纯手术的效果较差。


在高发地区如亚洲,胃癌手术时都会常规清扫大量淋巴结。已有多项随机试验来比较这种叫做D2或D3的手术方式与只切除少量的淋巴结的手术方式的疗效。这些试验表明,更具侵袭性的手术的疗效的提高比较有限,可能的原因是D2/D3手术对肿瘤的控制效果被围手术期的并发症发生率和死亡率的增加所抵消。


→ASCO50年(1964 至2014年)胃癌领域人主要进展


→美国胃癌的发病率和死亡率呈持续下降趋势


→胃腺癌可进一步分为如下两种亚型:


        肠型胃腺癌(萎缩性胃炎之后出现的胃窦部溃疡病变)


        弥漫型胃腺癌(粘膜下浸润失去膨胀能力)


→幽门螺杆菌感染与肠道亚型相关


→调节E-cadherin钙黏蛋白(CDH1)发生种系突变与家族性胃癌相关


→D2/D3手术的疗效改善有限,其原因可能是对肿瘤的控制效果为围手术期的并发症发生率和死亡率的增加所抵消


→辅助放化疗可延长患者生存期


图:表3总结了过去50年里胃癌领域的主要发现和进展


一系列既往试验探讨了以氟尿嘧啶为基础的联合化疗方案(例如氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂,即FOLFOX方案;表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶,即ECF方案;多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶,即TCF方案)用于治疗晚期胃癌的疗效。结果显示,尽管缓解率不同,中位生存时间一般少于12个月,但是各方案的主要差异在于不良反应的严重程度和花费。


对于人类表皮生长因子受体2/neu过度表达的15%的癌症患者,在化疗方案中增加曲妥珠单抗治疗可以使中位生存期延长2.7个月。在化疗方案中增加贝伐单抗则不会延长中位生存期。但是,一种最新研制的血管内皮生长因子受体的单克隆抗体(ramucirumab)似乎很有希望。


在亚洲和欧洲进行的试验发现,辅助化疗或围手术期化疗可以提高手术治愈率。在美国,可能因为广泛手术治疗的费用较少,术后放化疗的疗效最好。与氟尿嘧啶加亚叶酸方案相比(作为辅助放化疗方案的一部分),强度更大的ECF化疗方案的疗效并未得到改善。


胰腺癌50周年进展回顾


在1964年,对于胰腺癌我们还所知甚少,我们还未阐明它的病因,也不能对胰腺进行清晰的成像,当发现时几乎都已是晚期疾病。早期诊断的机会极其稀少,Whipple手术是当时唯一的治疗手段,在那个时代它称得上是一项复杂的手术,其围手术期并发症发生率和死亡率均很高,并且很少能够达到治愈疾病的效果。


今天,尽管胰腺癌仍不失是一种凶险的疾病,仍然是美国四大癌症相关性死亡原因之一,但已出现明显的疗效小幅度的改善。借助于更精密的成像技术,临床医生能够观察胰腺,得益于内镜逆行胰胆管造影和经十二指肠穿刺活检等技术的进步,早期诊断也成为可能。


除此之外,手术技术和术后治疗水平的提高,患者集中转诊到大型医疗中心,促使术后并发症发生率和死亡率均大幅下降。诸如黄疸、疼痛、体重下降、厌食和高凝状态等一系列问题也能够及早治疗。侵袭性症状的处理和腔内支架的合理使用(解除胆道梗阻或胃出口梗阻)使大多数患者的症状得到缓解。


图:表1. 在过去的30年里,美国胰腺癌患者的5年生存率从2%小幅增涨至6%


胰腺癌的标志性特征是致密纤维组织包裹肿瘤,这一特征阻碍了肿瘤组织的获得,并成为胰腺癌分子基础研究进展缓慢的原因之一。现在我们知道90%以上的癌症中可见RAS突变,但是迄今还没有甄别出其他主要的分子驱动基因。CA19-9是公认的胰腺癌血清标志物,在监测疾病的发展过程中可发挥重要的临床作用。最近,试验中出现了模拟人类疾病的转基因小鼠模型,它的出现可促进关于胰腺癌发生和进展的生物标志物研究的进展。


流行病学研究发现胰腺癌的发生与肥胖有关,近期又发现它与II型糖尿病和吸烟的有关。在胰腺癌风险高于平均水平的家庭中进行的研究发现,此类家庭中黑斑息肉病、遗传性非息肉性结肠癌的发病率较高,BRCA1和(特别是)BRCA2基因突变的发生率也更高。基因测序研究揭露了胰腺癌易感基因,但是这些发现并未改变临床实践,还未确定在哪些个体中进行集中筛查可以获益。


1985年(在这一年中胃肠肿瘤研究组认定氟尿嘧啶放化疗为标准辅助化疗方案)至1997年间(这一年生存期的延长和临床症状的控制优势促使FDA批准吉西他滨用于临床),治疗鲜见进展令人黯然神伤。在随后的几年中,研究显示吉西他滨辅助治疗有效,然而放疗在辅助治疗中的作用受到质疑。


值得指出的是,今天同步辅助化疗研究显示患者的中位生存期为20—24个月,这一结果与胃肠肿瘤研究组1985年的报道没有太大差异。鉴于分期技术的改善,这一发现提示,目前治疗技术的改善非常有限,还不足以对该病的自然史产出明显的影响。



图:表4. 过去50年里胰腺癌领域的主要发现和进展


在1997年到2011年间,虽然做出许多尝试将吉西他滨与其他药物联合应用,但是晚期胰腺癌的治疗还是没有取得明显进展。然而2011年FOLFIRINOX方案(氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂)和吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇方案引入后才改变了这一趋势。与吉西他滨相比,FOLFIRINOX方案的应用使缓解率提高了3倍多,并将患者的中位生存期从5个月延长至超过11个月,而且患者的生活质量也得到了提高。


吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇方案的应用使患者的中位总生存期从5个月延长至8.5个月。我们尚不清楚是否其中一种化疗方案优于另一种,是否这两种辅助治疗方案都有效。但是这两种方案都有希望在未来5年内出现远远超过之前50年的进展速度。


结直肠癌50年进展回顾


1964年ASCO成立之初,医学界对结直肠癌的病因学还知之甚少,治疗方法大致仅限于对原发肿瘤灶的手术切除,以及用于转移性结直肠癌有一定效果的氟尿嘧啶。从那时起,结直肠癌的早期发现、预防和治疗取得了实质性进展,美国和大多数医疗资源丰富的国家的结直肠癌发病率和死亡率都随之出现了明显下降。


观察性研究表明,结肠癌与摄食红肉、肥胖、缺乏体力锻炼等有关。常规服用阿司匹林似乎可以降低发病率。确诊为结肠癌的患者使用阿司匹林和增加体育活动或可降低复发和死亡的风险。


诸如家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病结肠癌等家族性结肠癌综合征在临床和基因角度都已给出了详细的描述。高危家族遗传咨询服务介入可以对高危者进行综合评估和早期预防,从而降低结直肠癌的风险。


目前,散发性结肠腺瘤被公认为癌前病变,恶变风险与息肉的大小、绒毛形态和外观等相关。因而,针对一般人群进行结直肠息肉和癌症常规筛查是可靠的措施,过去主要应用大便潜血试验检测,目前已开始使用乙状结肠镜和结肠镜检查进行直观检查。这些检查手段都可以降低癌症的发病率和死亡率。


然而不幸的是,符合条件的人群实际进行筛查的比例并不太高,这很大程度上是由于对个人风险的误解、缺乏治疗保障和对内镜检查前肠道准备不适的忧虑造成的。


最近几年出现的新技术CT结肠成像检查成为新的筛查方案,至少可以发现大的结肠息肉,与内镜检查相比,这项技术可能更容易被人接受。然而,长期的肠道准备、费用和缺乏具有阅片专业知识的影像学家等因素都可能会限制CT结肠成像技术的广泛使用。


与粪便潜血试验相比,针对大便脱落上皮细胞进行DNA突变检查的特异性更高,但是不能排除直观鉴定并切除结肠异常细胞来源的必要。


在过去50年里,最重要的进展在于发现了引起结直肠癌的分子通路,这一成绩归功于Vogelstein等和Markowitz等,Atlas癌症基因组图谱网络后来对其进行了重新定义。微卫星不稳定通路与突变或DNA错配修复甲基化有关,染色体不稳定通路与抑癌基因缺失或致癌基因突变有关。


微卫星不稳定通路与染色体不稳定通路导致了特异性分子通路的变异,例如WNT, MAPK, PI3K, TGFB 以及 p53,进而引起了大部分结直肠肿瘤的形成。毫无疑问,在未来数年间,这些新发现将催生早期发现、预防和治疗的时代的到来。


结直肠癌新诊患者的预后主要与肿瘤分期(TNM分期)有关。其他与预后有关的病理特点包括肿瘤穿孔、梗阻、侵犯神经或血管、淋巴细胞浸润、淋巴结转移的数量、切除标本中淋巴结的数目等,临床特点包括术前癌胚抗原上升,此外还有其分子特点。


对于分子特点来说,某一DNA错配修复基因突变所导致的结肠中微卫星不稳定增高,预示着预后较好,也预示着对氟尿嘧啶化疗缺乏敏感性。BRAF突变是预后不良的独立预测因素,多基因表达的亚型分析试验似乎对改善II期结直肠癌患者的预后有益(而非治疗,目前而言)。


结肠癌的主要治疗措施是外科手术切除肿瘤组织,多个前瞻性随机临床试验结果表明,腹腔镜结肠切除术的疗效与开放手术相似,而前者并发症发生率更低。始于上世纪80、90年代的一系列临床随机试验明确了III期结肠癌患者术后辅助化疗6个月的疗效,之后的主要进展就是氟尿嘧啶加亚叶酸方案中添加奥沙利铂。


研究显示,在氟尿嘧啶加亚叶酸方案中添加伊立替康无益。然而令人不解的是,在化疗方案中添加贝伐单抗或西妥昔单抗都无益,尽管这两种药物在治疗转移性结肠癌时都是有效的。


在过去的50年间,直肠癌的主要治疗手段日渐成熟,这主要得益于美国以外的国家所进行的前瞻性临床随机试验。降低和控制围手术期和远期并发症的最佳方法是全直肠系膜切除术,随后进行氟尿嘧啶或卡培他滨静注化疗和骨盆放疗,最后进行辅助系统治疗。


随机试验对术前和术后放化疗的疗效进行了比较,随访11年后研究者发现,这两种方法的生存结局未见明显差异,然而术前放化疗的局部复发和远期并发症的风险更低。结肠癌和直肠癌的手术治疗,疗效与手术团队的临床病例数和手术经验有关,接诊临床病例数越多的诊疗中心,其疗效也越好。


在过去的50年间,转移性结直肠癌患者的治疗状况出现了巨变,虽然大多数的转移性结直肠癌的患者仍然无法治愈,但是中位生存期从6到9个月延长至2年。20世纪70年代出现了可作为血清标志物的癌胚抗原,它用于疾病进展的检测很有效,可改善初始治疗完成后疾病复发的早期发现。


2006年,ASCO临床实践指南推荐每3个月检测癌胚抗原一次,至少持续到初始治疗完成3年之后,一旦发现癌胚抗原水平升高,即需继续抗癌治疗。有高达25%的患者转移灶局限于一个器官(典型的是肝)可通过外科手术切除转移灶达到治愈的目的。


其它的消融技术如射频消融术、冷冻消融术和局部放疗同样颇有希望,然而2009年ASCO系统综述表明还需进行更多的射频消融术的研究。对于发生更广泛转移的绝大多数肿瘤患者而言,系统化疗仍是主要的治疗选择。


上世纪80年代的治疗研究项目主要聚焦于对氟尿嘧啶给药方案的优化,并通过添加亚叶酸增强疗效,并通过减少叶酸的使用从而达到增强氟尿嘧啶和靶向酶和胸腺合成酶的粘附性的效果。


上世纪90年代,随着伊立替康和奥沙利铂的研究进展(研究发现这两种药物加入氟尿嘧啶、亚叶酸方案后均可延长转移性结直肠癌患者的生存期,最佳用法是静脉滴注),晚期结直肠癌领域引入了细胞毒性药物治疗方案。这些方案(如FOLFIRI和FOLFOX方案)在临床试验中的疗效相似,而毒性反应有差异。


卡培他滨是一种氟尿嘧啶的前体口服药物,它出现于一系列转移癌的辅助化疗随机试验,该药的疗效与氟尿嘧啶化疗方案相似。另一个重要进展来自贝伐单抗添加治疗方案(氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康方案,即IFL方案),贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子受体的单克隆抗体。


临床试验比较了IFL加安慰剂VS. IFL加贝伐单抗方案的疗效,发现与安慰剂组相比,应用IFL加贝伐单抗方案的患者的中位总生存期从15.6个月延长至20.3个月,基于上述发现,美国FDA批准该药用于抗血管生成的一线治疗。其后的试验也都支持其与伊立替康和奥沙利铂等联合使用,目前该药广泛用于转移性结直肠癌患者的一线化疗。


表皮生长因子受体EGFR单克隆抗体在治疗结直肠癌中表现出一定的效果。该药的研制和批准旨在用于经标准治疗后进展的EGFR表达阳性的转移性结直肠癌,但是现在西妥昔单抗和帕尼单抗的应用主要局限于KRAS野生型肿瘤患者(大约占结直肠癌的60%)。多个临床试验数据分析显示,这些药物治疗KRAS和NRAS基因(与BRAF类似的基因)突变的结直肠癌无效。


该药对存在上述突变的患者甚至会产生不利影响。因此,不论是单药治疗还是联合化疗,在决策是否需要应用EGFR抗体治疗转移性结直肠癌之前,检测KRAS基因突变和其他RAS基因家族的突变均已经成为标准治疗程序。


尽管贝伐单抗和EGFR抗体在联合化疗治疗转移性结直肠癌时都有效,但是若干临床试验结果显示,与化疗加贝伐单抗单独治疗相比联合靶向治疗药物的疗效更好。


一项正在进行中的试验旨在直接比较贝伐单抗与化疗联用和西妥昔单抗与化疗联用治疗初治的转移性结直肠癌的疗效哪个疗效更好。最近完成的一项随机试验的初步报告表明,西妥昔单抗与FOLFIRI方案联合治疗KRAS野生型转移性结肠癌的疗效优于贝伐单抗。


最近,又有另外两款靶向药物—阿柏西普和瑞戈非尼被批准用于晚期结直肠癌,然而其疗效一般,花费较高,该药用于晚期结直肠癌治疗的临床价值还存有争论。


肺癌研究进展回顾


1933年——成功实施首例肺癌全肺切除术。


1950年——证实吸烟与肺癌的相关性。


1960年代——研究发现化疗可延长肺癌患者生存期。


1964-1969年——美国公共卫生署报告确实吸烟可引发肺癌。


1980年代——系统性化疗联合或不联合胸部照射可有效治疗小细胞肺癌(SCLC)。


1992年——联合化疗成为局限期小细胞肺癌的标准治疗方案。


1993年至今——证实二手烟可引发成人不吸烟者罹患肺癌。


2004年——表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)厄洛替尼、吉非替尼治疗敏感的患者中发现EGFR基因突变。


2006年——贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂可改善NSCLC非鳞癌患者总生存。


2007年——非小细胞肺癌(NSCLC)患者中发现ALK染色体重排。


2009-2013年——EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼获准用于未经治疗的NSCLC患者和EGFR突变阳性患者。


2010年——对于手术切除的Ib期以及II、III期NSCLC患者,标准治疗采用以顺铂为基础的辅助化疗方案。与胸片检查相比,每年低剂量螺旋CT检查可使既往或目前大量吸烟者因肺癌导致的死亡率下降20%。


2011年——克唑替尼获准用于治疗ALK阳性的NSCLC患者。


2013年——美国预防服务工作组(USTSPF)推荐低剂量螺旋CT。


2014年——Ceritinib(色瑞替尼)获批用于ALK阳性的肺癌患者。


图:肺癌研究进展大事记


乳腺癌研究50年


危险分层与预防


20世纪60年代中期,人们对哪些是乳腺癌的危险因素认识还局限,只知道母亲或姐姐(妹妹)中有人是乳腺癌,自己患乳腺癌的风险会增加。真正揭开乳腺癌危险因素的时间是在1981年——第一个揭示乳腺癌危险因素的研究出现。


该研究结果发现,家族中如果有BRCA1、BRCA2基因突变,其患乳腺癌和卵巢癌的风险大大增加。随后BRCA1、BRCA2基因突变检测成了商业化,凸显了针对高危患者进行有效降低乳腺癌风险策略的必要性。


随着对乳腺癌其他危险因素的不断认识,新的乳腺癌风险可通过Gail模型或其他有效验证手段(包括Tyrer-Cuzick法)进行确定。


针对不同患者进行危险分层所产生的最重要结果是不一定每一位患者都要接受双侧预防性乳房切除术(BPM)了,过去部分患者仅仅因为乳房有肿块或多次活检提示非反应增生而需行BPM,其他没有任何乳腺癌的高危因素,这一点非常不合理,可能对患者心理和生理产生巨大影响。


对于高危患者,手术仍然是降低风险的一种选择。BPM可使BRCA1和BRCA2基因突变患者的发病率下降90%,但双侧输卵管切除术却只能使乳腺癌的发病率下降50%、卵巢癌的发病率下降约80%。针对高危人群的筛查,有研究结果表明:MRI较钼靶或B超更好。


美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP) P1研究结果表明,药物预防同样可以降低乳腺癌风险。该试验中,服用5年他莫昔芬可使雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的发病率下降50%。


随后的研究结果表明,雷洛昔芬可预防骨质疏松症,该药原本用于乳腺癌的治疗,但疗效甚微。芳香化酶抑制剂同样被证明可降低乳ER阳性乳腺癌发病率。对于ER阴性乳腺癌目前只有手术可以降低发病风险。


局部治疗


20世纪60年代,乳腺癌根治术仍是乳腺癌标准的手术方式。但NSABP B04试验将腋淋巴结阴性的患者分为根治术、全乳切除术加腋窝放疗和全乳切除术,如果有淋巴结转移,作腋窝淋巴结清扫(ALND)三组,结果表明患者在生存期方面没有明显差异。


该研究证实了乳腺癌是“全身性疾病”的假说,局部治疗可能不能改变患者的生存期,这为改良根治术开启了大门,同样也为保乳手术(BCT)提供了临床试验支持。


一项荟萃分析结果发现BCT加全乳放疗组患者的生存期与乳腺癌根治术组患者生存期无明显差异,即使在长期随访中两组患者的生存期也没明显差异。随着时间的推移,接受BCT后的局部复发率逐渐下降,并且与接受乳腺癌根治术患者局部复发率无明显差异。ER阳性乳腺癌患者10年复发率大约为2%-3%,ER阴性乳腺癌患者为6%-8%。


腋窝淋巴结清扫作为整个乳腺癌治疗过程中的一部分,同样也发生了巨大变化。前哨淋巴结活检(SLNB)在部分乳腺癌患者中已作为常规手术替代腋窝淋巴结清扫。SLNB是一种早期判断淋巴结是否受累的检查方法,可降低术后并发症的发生率及其程度,改善术后生活质量。


尽管在淋巴结阴性疾病患者中,SLNB可以代替ALND,但美国外科肿瘤学会(ACOSOG)的 Z0011研究比较了正准备接受BCT、仅有1颗或2颗淋巴结阳性的患者是否需要行ALND,发现有很大争议。


该研究是在NSABP B04研究结果的基础上进行的。NSABP B04研究结果发现,有淋巴结转移且未接受淋巴结清扫与放化疗的情况下,只有一半患者出现腋窝淋巴结侵犯。


Z0011研究比较了淋巴结阳性患者接受BCT+全乳放疗与化疗作为标准的治疗方案外,辅助治疗是否可以缩小手术的范围。与仅接受SLNB相比,接受ALND未能提高患者的生存期与局部复发率,而且显著增加患者的复发率。


乳腺癌根治术可使患者的胸壁感觉永久性丧失,肿块切除术与SLNB可使患者淋巴水肿的发病率增加。接受BCT患者的预后改善,但在美国接受乳腺癌根治术(特别是对侧预防性乳房切除术)的患者越来越多,这似乎有点矛盾。研究表明这是患者的意愿,并非医生推荐,了解患者为什么作出这样的选择对今后的治疗选择非常重要。


局部放疗的演变


手术方式发生变化的同时,放疗也出现了诸多变化。乳房切除术后放射治疗(PMPT)近来被广泛研究。长久以来人们一直认为有4颗或更多腋窝淋巴结侵犯的患者应接受PMPT。


但2005年Oxford Overview Analysis的结果表明,乳腺癌根治术或BCT后接受RT可改善患者预后使乳腺癌局部治疗产生很大的变化,之前所认为的乳腺癌是一种“全身性疾病” 的假说可能不成立。无论是淋巴结阳性或淋巴结阴性患者,局部放疗都可以提高患者生存期。


辅助治疗


20世纪50年代到60年代,乳腺癌患者即使接受乳腺癌根治术也会复发,那么原因到底是什么呢?研究人员发现肿瘤的微转移正是手术治疗失败的主要原因。要想提高患者生存率,必须术后辅助化疗;这个概念在今天已经得到广泛认识。


Bonadonna等的一项早期研究结果表明,术后辅助环磷酰胺,氨甲喋呤,5-氟尿嘧啶(CMF方案)可改善患者预后。2005年Oxford Overview Analysis结果表明,对于年龄<50岁患者,术后辅助以包括蒽环类化疗药物的方案可使患者的死亡率下降38%;年龄在50-59岁的患者,术后辅助化疗死亡率可下降20%。化疗方案中如果包含紫杉类药物可使患者的复发率和死亡率进一步下降。


靶向治疗


20世纪70年代,乳腺癌靶向药物治疗研究启动。选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬和所有的内分泌治疗都是针对雌激素受体蛋白,该蛋白在80%-90%的乳腺癌患者中表达。他莫昔芬可减少复发率,但不能延长患者生存期,对于绝经后的乳腺癌患者治疗效果有限。


一项纳入80,000例绝经前和绝经后乳腺癌患者荟萃分析结果表明,他莫昔芬可降低淋巴结阳性和淋巴结阴性患者的死亡率(前提是患者的激素受体阳性),其中<40岁患者的死亡率下降39%,>70岁患者的死亡率下降37%。


随后的研究结果表明,芳香化酶抑制剂可提高患者的无疾病生存期(DFS),绝经后乳腺癌患者接受内分泌治疗可减少治疗的副作用,但内分泌治疗的最佳时机目前正在研究。部分研究结果表明(例如:ATLAS,ATTOM和MA17研究)内分泌治疗最少要持续10年。


HER2靶向治疗


乳腺癌的治疗已进入分子分型时代,人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌在所有乳腺癌患者中约占20%-30%,靶向药物出现之前,此类患者被认为是预后较差的一类。HER2是乳腺癌明确的预后指标。


作为第一个靶向HER2的人源化单克隆抗体,曲妥珠单抗的问世改变了HER2阳性乳腺癌患者的预后,自1998年在美国获批上市治疗晚期乳腺癌后,适应症逐渐扩增至HER2阳性早期乳腺癌,影响了乳腺癌的诊治模式。


所有关于乳腺癌术后辅助治疗的临床研究都提示,与单纯手术相比,手术加抗HER2治疗药物曲妥珠单抗能提高患者DFS率,大部分临床试验也显示OS率有所提高。


对于HER2阳性晚期乳腺癌,体外及动物实验已显示曲妥珠单抗和多种化疗药物如紫杉类、铂类等均有协同作用。对于蒽环类化疗失败的HER2阳性乳腺癌,曲妥珠单抗可联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物;对于HER2与激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者,可采用曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗。


新辅助治疗


目前抗HER2研究进展一是方案优化,一是针对HER2信号传导通路的药物开发。HER2是跨膜蛋白,针对细胞外区开发的药物均为抗体如曲妥珠单抗等,针对细胞内区的为酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼等。新的辅助化疗药物最初是用于不能接受手术的患者,目前在临床中已广泛使用。


多个研究结果表明,接受新辅助化疗与术后辅助化疗患者的生存期无明显差异。对于肿瘤负荷较高的患者,新的化疗药物可减轻肿瘤负荷,为BCT创造条件,并且对于淋巴结阴性患者可减少腋窝淋巴结的清扫。


个体化治疗


过去的50年,随着对乳腺癌生物学的不断了解,其治疗也发生了变化。NSABP B04结束了乳腺癌根治术时代,化疗同样可使大部分患者受益。乳腺癌并非单一疾病,以往针对所有患者的单一化疗方案已不再适用,针对不同患者的个体化治疗时代即将来临。


正在进行的TailRx,Mindact和RxPonder试验将告诉我们哪类患者ER阳性,是否有淋巴结侵犯,哪类患者适合单纯化疗与内分泌治疗,哪类患者对现有的治疗方案耐药,需要辅助新的靶向药物,这些结果都非常值得期待。


此外,尽管目前针对乳腺癌的治疗方法有手术,放疗和化疗等,但这些方法如何灵活运用来提高患者生存率还需要进一步研究。


放疗尽管局部治疗有效,也可防止局部复发,对提高患者生存期也有一定作用,但化疗可显著降低患者的局部复发率。这些治疗方案的整合是未来研究的一个重点。


总体来说,过去的50年是令人振奋的50年,乳腺癌的治疗从传统的乳腺癌根治术与放疗转变为多模式、个体化治疗,提高了患者的生存率。未来的50年,希望在乳腺癌的预防、诊断与治疗上有更大的进展。




图:乳腺癌研究进展大事记


前列腺癌研究进展回顾


1940年——去势治疗成为前列腺癌的主要治疗方法;


1960年代至1970年代早期——数字式直肠检查用于前列腺癌诊断;


1970年——Gleason分级系统(The Gleason grading system)被用于前列腺癌的分期与分级,且并被人们广泛接受。同期研究发现进行盆腔淋巴结清扫可使前列腺癌患者分期更准确;


1980年代——前列腺特异性抗原(PSA)开始作为前列腺癌筛查指标,经直肠超声检查也出现了。前列腺癌的治疗在此时期也发生了很大进步,经直肠或会阴超声近距离放疗重新应用,根治性耻骨后前列腺切除术变得越来越安全,且复发率低;


1990年代——局限期前列腺癌保守治疗效果也不错,同期抗雄激素药物出现,例如氟他胺、比卡鲁胺;


1994年——FDA批准PSA作为前列腺癌的筛查指标;


1997年——去势治疗加化疗相较单纯化疗更能使患者获益;


1998年——根据PSA、数字直肠检查、Gleason评分等指标把前列腺癌患者分为低危、中危、高危组;


1999年——米托蒽醌加泼尼松可减轻前列腺癌患者的骨痛症状;


2000年代——阻断雄激素轴可达到更持久地破坏或抑制癌细胞生长的作用被认为是去势抵抗性前列腺癌手术依据。前列腺癌治疗前的预处理,评估手术或放疗的风险在此时出现。前列腺癌的治疗上也发生一些变化:对于放疗失败的患者,冷冻治疗可以一试;腹腔镜与机器人手术代替了传统的开腹手术;


2004年——多西他赛联合泼尼松成为前列腺癌主要化疗方案;


2009年——促性腺激素释放激素拮抗剂用于前列腺癌的治疗;


2010年——对于紫杉类化疗药物治疗失败的前列腺癌患者,卡巴他赛获益。同年,FDA批准前列腺癌疫苗Sipuleucel-T上市;


2012年——美国预防服务工作小组(USPSTF)不再推荐例行的前列腺特异抗原(PSA)筛查;


2013年——镭-233(Radium-223)可使去势抵抗性前列腺癌患者获益。




图:前列腺癌研究进展大事记


本文转载于丁香园

 

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