【钩沉】陈克恢:80年前在礼来启动现代中药开发的药理学家
1929年,一位年仅30岁的中国科学家成为了礼来公司药理研究部主任,并在此后的34年执掌礼来药物开发。也是从那时开始,他在礼来公司“拥有完全学术研究自由”的承诺下,最终成为二十世纪国际药理学的一代宗师。他是,陈克恢。 
2014-6-18 14:33:52
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图:陈克恢


1929年,一位年仅30岁的中国科学家成为了礼来公司药理研究部主任,并在此后的34年执掌礼来药物开发。也是从那时开始,他在礼来公司“拥有完全学术研究自由”的承诺下,最终成为二十世纪国际药理学的一代宗师。他就是陈克恢。


用科学方法研究中药


陈克恢,字子振。1898年2月26日出生于江苏省青浦县金泽长街(现为上海市青浦区的古镇)。幼年丧父,5岁时由做中医大夫的舅父周寿南教他读书写字,学习四书五经,10岁时才进入公立学校。1916年中学毕业考入依靠庚子赔款修建的留美预备学校清华学堂,两年后赴美国威斯康辛大学插班于药学系三年级,于1920年获得药学学士学位。毕业后,他进入该校医学院,并于1923年获生理学博士学位。


或许受舅父的影响,陈克恢很早就将科研的重心锁定在了中药领域。在导师Edward Kremers帮助下,陈克恢进口了500磅肉桂,其中所含桂皮油的药理作用成为了这位当时只是大四学生的研究重点。导师用K.K.Chen(未用全名Ko kuei Chen)为署名将这片文章发表,从此,“KK”就成为了与他相熟人对他的昵称。


除了做学术,贫寒的家境并没有成为陈克恢的阻碍,他不仅利用课余时间在中餐馆洗盘子从而补贴在国内生活的母亲,还积极参与校园生活:陈克恢加入了学校的辩论协会,同时也是预备役军官训练营军乐队的大低音号演奏者。


1923年至1925年,他回国照顾生病的母亲,同时担任北京协和医学院药理系助教。在这里,陈克恢也邂逅了未来的妻子凌淑浩。在凌淑浩姐姐、文学家凌叔华的回忆录里记录了陈克恢当时的形象:“在他实验室白大褂下面,总是衬衣领带,一丝不苟”。受到陈克恢的鼓励,凌淑浩在1925年赴美学医,同时极为难得的获得了赴美奖学金。




同年,陈克恢回威斯康星大学医学院继续其医学教育,1926年转到约翰斯霍普金斯大学,1927年获医学博士学位。随后,他在药理学家John J.Abel的实验室任助教并继续开展科研。


在这一时期,陈克恢开始了其最著名的研究工作:麻黄碱。从1887年日本学者长井长义的文献中,他了解到其扩大瞳孔的药理作用,但在中医医书中描述的“解表发汗、利水化湿、宣肺平喘”等诸多功效并没有科学的解释,于是,他通过实验获得了1~5mg麻黄碱对比格犬或毁脑脊髓猫静脉注射后的诸多药理作用,如颈动脉压长时间升高,心肌收缩力增强,使血管(特别是内脏血管)收缩,支气管舒张,使离体子宫很快收缩,兴奋中枢神经,滴入眼内引起瞳孔散大。要知道,在上世纪20年代的实验条件下,这一系列实验仅花费了6个月的时间,其工作不可谓不勤奋。


1924年,陈克恢发表了关于麻黄碱药理作用的第一篇论文,此后他还分析了世界各地产的麻黄草,确认只有中国和东南亚地区产的含左旋麻黄碱。对麻黄碱药理作用的研究很快进入临床观察,并证明它可以治疗过敏性疾病、干草热和支气管哮喘,还可用于脊椎麻醉,以防血压下降,口服25~50毫克能克服巴比妥类安眠药引起的余醉。


这一成果也受到了礼来公司的认可。1926年,礼来将麻黄碱推向市场,此后,礼来中国上海办事处成吨的收购中药麻黄作为制药原料。


与礼来结缘


在Abel教授的举荐下,陈克恢接到了来自礼来公司第二代领导人J. K. Lilly, Sr.和他的接班人Eli Lilly的面试邀请。在当时,科学家加入企业不仅要面临被美国药学和实验治疗学会除名的问题,同时在股市大跌的背景下,企业的前景往往扑朔迷离。在学术领域刚刚崭露头角的陈克恢面临的选择并不简单:如果担任了礼来公司药理研究部主任,他还能继续从事科学研究吗?


礼来父子用承诺说服陈克恢:“他将继续拥有完全的学术研究自由”。




此后,礼来一直用行动履行承诺。当新婚不久的陈克恢和凌淑浩夫妇在参观实验室里提出一些设施不足时,Eli Lilly立即让他们列出清单订购。在订购实验室仪器设施的同时,Eli Lilly还给这对夫妻4个星期的带薪休假。


对于二十世纪初在美国的中国人,生活也殊为不易。租房的时候他们曾因为是亚洲人而被拒绝,开会时他曾被人当成服务员叫去打扫卫生,二战时期还被误认为是日本人而遭受辱骂。最终,陈克恢以他的学术赢得的公司同事和科研人员的尊重。据说公司当时会定期举行销售和研发的联席会议,允许销售人员就公司产品向研发人员提任何问题,当一些问题无人回答的时候,Eli Lilly会转向陈克恢,问,陈,你知道吗。这时陈才会走到黑板旁,随手写下答案。


在礼来,陈克恢也树立了在天然产物中寻找开发新药的典范。


1929年开始,陈克恢和他的同事们进一步研究了很多结构与麻黄碱类似化合物的药理作用,从而推动了很多交感胺类化合物的发现和合成。也为后来α和β受体阻滞剂的研究和开发打下了基础。


他们也研究关于急性氰化物中毒的解救。他们发现两个无机盐(亚硝酸钠和硫代硫酸钠)静脉注射可有效地解除急性氰化物中毒,临床意义重大,沿用至今。在礼来工厂的事故中,陈克恢还用亲自成功抢救了氰化物中毒的工人。


第二次世界大战后不久,陈克恢得到从德国缴获的美沙酮(Methadone)样品,并肯定了它的镇痛作用。在此基础上,他和同事们在礼来药厂合成并开发了丙氧芬(Propoxyphene),此药临床效果虽仅与可待因相当或稍差,但因其成瘾性小,所以畅销了近20年。


陈克恢还进行了蟾蜍毒素的研究,为此,上海办事处在中国大量购买蟾蜍,第一批通过海运到美国的蟾蜍全部死于途中,无法进行研究,礼来上海办事处的经理不得不学习提取蟾酥的方法,在上海提取蟾酥后再发往美国。虽然大量的研究最终没有任何新药发现,但陈克恢对400多种强心苷和甾类化合物进行了构效关系的研究,发表了大量文章,丰富了药物化学资料库,并为其他药物的研究提供了宝贵经验。




50余年广泛、深入的研究造就了其在国际学术界的地位。陈克恢发表研究论文和综述共达350余篇。1948年他获选为第一届中华民国中央研究院院士。1951年,曾经将他拒之门外的美国药理与实验治疗学会推选他为主席,1952年他担任美国实验生物学会联合会(FAsEB)主席。1972年获选为国际药理联合会名誉主席。可以说陈克恢是20世纪国际药理学界的一代宗师,也是中国药理学界引以为荣的现代药理研究的创始人。


除了学术才华,他们也展示了中国学者的风度和修养。印第安纳波利斯新闻报曾描述说,拜访这对夫妻如同翻阅一本神奇的书。他们爱好网球,家中有照片冲洗室,而陈太太精通厨艺和园艺,把她的化学技术应用到博大精深的中国菜肴。


值得一提的是,陈克恢夫妇也被礼来作为近百年中国情结的起始。Eli Lilly把对中国艺术的兴趣和收藏归功于“我的朋友KK陈和陈太太两位博士”,这些藏品至今可见于印第安纳州艺术博物馆。

 

本文资料由礼来制药医学部迟海东博士整理提供。

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