【案例】阿司匹林的世纪传奇
作为医药史上三大经典药物之一阿司匹林,在其穿越了百年的风雨沉浮之后,同时代的药物已先后步入暮年失去一线药物地位甚至被打入冷宫,她却依然魅力不减历久弥新。谁知道明天阿司匹林又将开辟哪个新战场呢?唯希望阿司匹林这一经济、低毒、口服方便的药物在新的认识下更好地为人类服务 
2014-7-1 13:10:39
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身世疑云


话说当下药物的更新换代之快,几乎已经到了令人眼花缭乱的程度,甚至部分医生都极可能搞不清楚自己相关专业的一些药物的最新进展。但在林林总总不断更迭的药物中却有这样一个功效卓著的例外,她虽已历经百年沧桑,却非但不曾被层出不穷的晚辈后生们挤出药物市场,落得"前浪死在沙滩上"的悲惨境地,反而不断地被开发出各种堪称神奇的新作用,大有老树开新花之势。近期的《纽约时报》还报道了有关她的最新研究成果,提示其可能对结肠癌患者有帮助。


作为药物江湖中最为德高望重的一位,我们甚至可以大胆的预言,阿司匹林必将光耀人类医学史。西班牙著名哲学家何塞·奥尔特加·加塞特在他的专著《阿司匹林的时代》中说,阿司匹林是"文明带给人类的恩惠"。就目前已知确切的作用有:解热,镇痛,抗炎,抗风湿,预防心梗,预防中风;尚在研究也许将大有作为的领域:抗癌,抗高血压,肾脏保护,某些眼病的治疗,糖尿病的辅助治疗……


现在很多人谈起阿司匹林就跟谈起他们熟悉的任何物件一样,基本上早忘记了她的化学名:乙酰水杨酸。目前全球每年共生产近5万吨的乙酰水杨酸,以500毫克每片计,大约是1000多亿片的阿司匹林,假如在某地下这么一场阿司匹林雨的话,那场面估计得相当壮观了。


正如某些传奇故事中主人公的神秘身世一样,阿司匹林横空出世的前前后后,是颇经历了一番周折的,甚至有些重要细节至今仍存有争议。


很久以前,古希腊和古埃及人就知道用柳皮(willowbark)来缓解疼痛,著名医学家希腊医生Hippocrates(460BC-370BC)和Galen(129-199/217)均在其论著中描述过这一作用,Galen还第一个记录了柳皮的退热和抗炎作用,当然这些记录是远在现代询证医学建立之前完成的,主要是基于个人的经验总结和道听途说,靠这种方法总结出来的药物无论传统西医还是中医多半都不靠谱,当时柳皮混杂在众多只有安慰剂之功的草药中,也许其地位并不突出。


正所谓"千淘万漉虽辛苦,吹尽狂沙始到金",是真金就不会永远被黄沙掩盖。1763年,科学家ReverendEdmundStone记载了用柳皮治疗疟疾(症状为发烧并伴有疼痛)的病例,这一记录,通常被认为是现代科学意义上的第一次描述了柳皮的药效。其后,随着化学技术的发展,科学家们已经能从柳皮中提取化合物了,1826年,意大利人Brugnatelli和Fontana发现柳树皮含有一种名为水杨苷(salicin)的物质,但他们得到的样品纯度还很不够,1829年法国化学家HenriLeroux改进了提取技术,他已经可以从1.5公斤的柳皮中提取30克的水杨苷了(30gfrom1.5kgofbark),该物质虽味道苦涩,却可治疗发烧和疼痛,原来良药苦口并非中药的独门规律。1838年意大利化学家RaffaelePiria发现,水杨苷水解、氧化变成的水杨酸(salicylicacid),药效要比水杨苷更好。


1859年,德国人已发现合成水杨酸的廉价方法。因此水杨酸得以广泛地应用于治疗关节炎等疾病引起的疼痛和肿胀,以及流感等疾病引起的发烧。但水杨酸的广泛应用也使得人们很快注意到该化学物质较为明显的副作用--它们会严重扰乱患者的消化机能,有些人甚至因为大量服用此类化学物质来控制疼痛和肿胀而导致胃出血。所谓是药三分毒确实不分中与西。请注意,这个时候阿司匹林的真身,乙酰水杨酸就要登场了,而那些拎不清的种种细节,也恰在这一阶段。


一个最广为人知的提法,也是德国拜耳公司(Bayer)一直坚持的说法是,德国人霍夫患有严重的关节炎,但他的胃却无法承受水杨酸的刺激。能否在治疗关节炎的同时避免或减轻对胃的伤害呢?这引起了他的儿子--德国化学家费里克斯·霍夫曼的极大关注。费里克斯当时在一家名叫FriedrichBayer的公司(拜尔公司)工作,为了解决这一难题,他翻阅了大量化学文献。当时的观点认为水杨酸之所以刺激胃粘膜的原因在于它是酸性物质,于是他在一连串的化学反应中加入这种化合物,并通过一种乙酰基将其中某个酸性部分覆盖,最终将其转化成乙酰水杨酸。他发现乙酰水杨酸在满足了减轻对胃部的刺激的同时,治疗效果反而更强于水杨酸,青出于蓝而胜于蓝。


然而此药物在问世之初,并没有引起保守的老板们足够的关注,一代经典药物在1897年合成之后竟被雪藏了两年,直到两年之后才由拜耳公司一位名叫海因里希·德莱塞(HeinrichDreser)的高级药剂师兼科学家对这种新型药物的效用进行了演示,并为它取了一个新名字,这就是今天广为人知的"阿司匹林"。


1949年亚瑟·艾兴格林(ArthurEichengrün1867-1949)撰文说,他才是阿司匹林的主要发明人,而费里克斯·霍夫曼不过是在他的实验室干活的人而已,但这一说法拜耳公司并不买账,据公司的记录两人也根本不是上下级的关系。按理说同为拜耳公司的人,无论花落谁家荣誉都将归属拜耳,理应一碗水端平,不必厚此薄彼,而艾兴格林居然在事后那么久,也即临死之前才说出真相也让人觉得匪夷所思。原来当德国官方的说法,将费里克斯·霍夫曼"孝道"的故事进行宣扬时,已经是纳粹掌权了,作为有犹太身份的艾兴格林能在乱世保住性命已经是万幸了,安敢奢望这一荣誉。这一公案其实到现在也并无定论,我个人多少觉得艾兴格林有点冤,不过,一想到早在1853年法国化学家CharlesFredericGerhardt就已经合成乙酰水杨酸了,也只能说阿司匹林的荣誉终属德国。




图:亚瑟·艾兴格林

 

图:费里克斯·霍夫曼

贴"心"良药


这样头疼的经历几乎每个人都有过,可能很多人都吃过阿司匹林及其同类药物。为什么阿司匹林能够止疼呢?这得从疼痛的有关机理说起。


事实上,迄今为止尽管人们已经掌握了大量与疼痛有关的知识,但疼痛的机理并没有彻底阐明。按照现阶段人类对疼痛的理解,当疼痛发生时,局部将产生并释放某些致痛的化学因子如缓激肽等,同时产生和释放的还有前列腺素。缓激肽作用于痛觉感受器即可引起疼痛,前列腺素则可使痛觉感受器对缓激肽等致痛因子的敏感性提高,也即前列腺素对缓激肽等导致的疼痛起到了放大作用。


阿司匹林止痛的秘密也就在于此了,因为她能够抑制体内前列腺素的生物合成,从而减弱通过神经传递到大脑中的信号,要知道包括疼痛在内的一切感受其实都不过是大脑的感受而已。但阿司匹林的止痛作用终归有限,只能对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等有良好的镇痛效果,对于严重创伤性剧痛(如骨折)及内脏平滑肌绞痛(如肾结石引起的绞痛)就没多大用了。


阿司匹林可以退热的原理也跟前列腺素有关。实验证明,全身组织产生的多种前列腺素都有致热作用,微量的前列腺素注入动物脑室内即可引起发热。阿司匹林可以通过抑制体温调节中枢内前列腺素的合成而发挥解热作用,但对体温正常者却无降温作用。


说到这里,必须提醒大家一句发热是机体的一种防御反应,所以对一般情况下的发热不必急于使用退热药,但热度过高或持续时间过长对人体就有伤害了,这时才可以用解热药物缓解症状,减少并发症。


目前就解热镇痛药来说,阿司匹林已经不再是一枝独秀了,像扑热息痛(对乙酰氨基酚)、芬必得(布洛芬)等新一代产品不但治疗效果更胜一筹,副作用也有所减低,更容易被机体耐受。因此,如果仅用于解热镇痛,显然全世界每年消耗不了1000多亿片的阿司匹林。那么,是谁消耗了那些大量的阿司匹林呢?


话说1971年英国科学家约翰·文(JohnVame)发现了阿司匹林能预防血小板的凝结,可以减轻血栓带来的危险。此项研究为其赢得了1982年的诺贝尔奖,并被授予英国爵士头衔。其实就在阿司匹林诞生后的百多年里,医学领域中有关她的研究如过江之鲫,仅在过去的五年内就多达数千份。现在阿司匹林在心血管疾病一级预防中的效益已经在6项大规模随机临床试验中得到证实,它们是英国医师研究(BDT)、美国医师研究(PHS)、血栓形成预防试验(TPT)、高血压最佳治疗研究(HOT)、一级预防研究(PPP)和妇女健康研究(WHS)。


这些结果表明,使用阿司匹林进行一级预防能显著减少人群的主要心血管事件(心梗等致命、致残性情况)。比较有趣的是阿司匹林在发挥此类作用时表现出了较显著的性别差异,其中男性主要获益是降低心肌梗死危险,女性主要获益是降低缺血性脑卒中危险。这又是为什么呢?


可能的解释为脑卒中和心肌梗死的发生率有性别差异,女性脑卒中发生率高于心肌梗死,男性则相反;另外阿司匹林的代谢、人体对阿司匹林的抵抗也存在性别差异,这也可能与上述结果有关。


如今数以万计的人已得益于这一系列的研究,我们不知道这些获益者是否会默默地向约翰·文致敬,但我估计约翰·文本人在获得1982年的诺贝尔奖时极可能会想起另一个人--加利福尼亚格伦代尔的医生劳伦斯·L·克雷文(LawrenceL.Craven,1883-1957)。因为早在1950年代,克雷文即发表过4篇论文,论文提到,病人每日服1~2片阿司匹林,经过一段时间观察后,服该药后没有一人心梗发作。但遗憾的是他没有检验阿司匹林与安慰剂的对照情况,因而他的理论一直未得到应有的重视。且不说克雷文与诺贝尔奖失之交臂颇为遗憾,如果阿司匹林的这项功效再早10年被广泛认可,那将有多少人提前受益呢。更为悲剧的是,克雷文自己死于1957年,死因恰恰是心肌梗死。一个对心梗的预防研究作出卓越贡献,其成果后来挽救了数以千万计的人,自己却居然死于心梗,命运的这一玩笑,未免太讽刺了。



图:劳伦斯·L·克雷文

需要指出的是,糖尿病患者发生心血管不良事件的风险比没有糖尿病的人要高出2倍至4倍。多年来,阿司匹林被国际上几乎所有的糖尿病指南推荐为预防糖尿病心脑血管疾病的药物,但近期媒体也出现一些相反的报道。


2008年10月16日英国邓迪(Dundee)大学吉尔·贝尔奇(JillBelch)等在《英国医学杂志》的文中报告,规律服用阿司匹林和抗氧化剂不能预防糖尿病和无症状性动脉疾病人群的心血管事件和心血管死亡。同年11月12日日本熊本大学的HisaoOgawa博士发表在美国医学协会期刊上的一项研究显示,用低剂量阿司匹林作为主要的预防措施,并不能降低2型糖尿病患者的心血管不良事件的风险。


实际上,这涉及医学研究中的观察点问题,如果选取观察指标不同,就有可能得出不太一致的结果。单纯一项医学研究往往没有非黑即白的明确结论,这对于非专业人士可能很难理解。但是,可以肯定的是上述两项研究,还不能否定阿司匹林在预防糖尿病患者心脑血管风险中的积极作用。


阿司匹林被推荐为预防糖尿病患者的心脑血管疾病的药物,依据是迄今为止全球已有近十万人参与的超过100个糖尿病专门研究领域内的随机临床研究证实,阿司匹林可以有效防治糖尿病患者的心脑血管事件。较为著名的是1989年发表的美国医师健康研究,最初健康的22071名美国健康男性医师口服阿司匹林随访5年,结果发现阿司匹林显著降低糖尿病患者心梗发生的风险。2005年发表的女性健康研究共有39876名最初健康的美国女性医务人员参与,口服阿司匹林随访时间长达10年,结果显示阿司匹林也可以使糖尿病患者脑梗发生的风险明显下降。


新闻媒体有时为达到吸引眼球的目的常常在科学报道中援引一些与目前主流结论相反的研究成果,从关注前沿满足读者好奇心的角度来说这么做本无可厚非,但如果不加上科学的解读,常常会令许多患者感到无所适从。


2009年5月美国预防署特别工作组(USPSTF)发布《阿司匹林用于预防心血管病:USPSTF推荐指南》,修订了阿司匹林用于心血管病一级预防的推荐内容:


①45~79岁的男性,在降低心肌梗死的益处超过增加胃肠道出血的风险时,推荐使用阿司匹林;


②55~79岁的妇女,在降低缺血性脑卒中的益处超过增加胃肠道出血的风险时,推荐使用阿司匹林;


③在80岁以上老年人群中,现有资料不足以评价阿司匹林用于一级预防的效益与风险;


④不推荐55岁以下妇女用阿司匹林预防脑卒中或45岁以下男性用阿司匹林预防心肌梗死。


剑有双刃


当人们惊叹于阿司匹林所拥有的种种功效时,也应该同时注意到很多研究者曾经说过:''Butitisadouble-edgedsword.''


我们已经知道,阿司匹林发挥解热镇痛的作用是因为其可抑制前列腺素的生成,她发挥心脏保护的作用也与此有关。因为某些类型的前列腺素可使血液中的微粒相互粘结,形成血栓,如果这血栓发生在心脏,那么心梗就要发生了。而阿司匹林则可以通过抑制前列腺素的生成减少血栓生成的机会,从而发挥其相应的保护作用。


但阿司匹林在减少心血管事件、避免梗死的同时,也会引起出血的风险。因此,在医院里,任何手术之前,都严格要求阿司匹林等药物停药一周以上。两害相权取其轻,在预防性应用阿司匹林时,如果各种风险甚至大于潜在的效益,那么他们就不适合服用阿司匹林了。


比如前面我们提到在费里克斯·霍夫曼时代人们认为水杨酸之所以刺激胃粘膜的原因在于它是酸性物质,而其实更主要的原因在于某种内源性的前列腺素对胃粘膜有保护作用,而阿司匹林的核心作用在于抑制前列腺素合成,这自然将导致胃粘膜的防御功能受损。如果患者原本就有胃溃疡,在稀里糊涂地吃进去阿司匹林,那很可能会因为消化系统的溃疡合并出血或穿孔都将产生致命性的后果。


除胃肠道反应和凝血障碍这两类常见的副反应而外,阿司匹林引发的过敏反应严重时甚至可以致命。前段时间热播的电视剧《潜伏》中有一集就提到了这种情况,余则成将大量的阿司匹林掺入酒中诱使对手喝下结果造成对方哮喘发作。其原理还是与阿司匹林抑制前列腺素生物合成有关,因为前列腺素合成受阻导致其他有害性的代谢产物增多,这些产物可使支气管发生收缩痉挛,诱发哮喘--称为"阿司匹林哮喘",这种哮喘如果按常规治疗无效。


老树新花


遥想当年费里克斯·霍夫曼合成阿司匹林之时,他绝对想不到今天人们已经发现了阿司匹林如此多的功效,除了前述抗炎、解热镇痛、预防心脑血管以外而外,新近科学家们又把视线投向了阿司匹林抗癌的研究。


通过前面的阅读读者已经了解到阿司匹林抑制前列腺素的合成,而前列腺素是由花生四烯酸在环氧化酶(Cox-1和Cox-2)的催化下转变而来的。阿司匹林就是通过抑制环氧化酶来实现抑制前列腺素的合成以发挥其众多功效的。而Cox-2的抑制剂可以促进肿瘤的凋亡,减少肿瘤细胞的有丝分裂和血管的生成,因此肿瘤学界通过抑制Cox-2来治疗癌症的试验一直是研究的热点之一,阿司匹林这一百年老药自然是当仁不让。截至到目前为止已经有大量的实验表明,阿司匹林可能对结肠直肠的肿瘤有一定的预防作用。2009年发表在《美国国家癌症研究所杂志》(JournaloftheNationalCancerInstitute)的一篇文章指出阿司匹林可有效地预防结直肠癌的发生,为结直肠癌的化学预防提供了依据。


那么为什么现在有关结直肠癌的预防指南中并未推荐口服阿司匹林呢?


一方面,虽然现有的证据表明长期服用阿司匹林可以显著地降低患结直肠癌的危险,但是需要长期坚持服用超过正常标准的剂量,这会带来严重的副作用,比如出血;另一方面,也有研究表明,阿司匹林治疗降低结直肠癌危险仅适用于表达Cox-2的肿瘤,而那些Cox-2阴性肿瘤的发生率则不受阿司匹林的影响。也就是说现有的证据并不支持广泛推荐应用阿司匹林来降低结肠直肠癌危险。


由于结直肠癌的特点是有一个由良性腺瘤转为恶变的过程,这个过程大多需要10年的时间,这就为结直肠癌的预防和早期发现提供了有利的机会。因此,相比于用口服阿司匹林来降低结直肠癌危险,传统的饮食干预、生活方式改变、早期治疗、高危人群的重点筛查等才是更为合适的预防措施。


难道阿司匹林就要退出抗癌的舞台么?


2009年8月12日,一篇发表在《美国医学协会杂志》(JournaloftheAmericanMedicalAssociation)文章提出即使是已经诊断为结直肠癌的病人如果其肿瘤表达Cox-2,常规口服阿司匹林的患者其生存期仍比对照组要长。哈,阿司匹林居然可能在肿瘤的化疗方面也要插上一腿了。尚有部分研究表明阿司匹林对某些肺癌,白血病和喉癌也有某种程度的抑制作用。


也许随着研究的进一步深入,阿司匹林会真的成为某一类肿瘤的一线治疗用药,让我们拭目以待。


本文转自《新发现》,作者李清晨。

 

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