【案例】立普妥珠玉在前 可定如何开疆破土
降血脂市场非常诱人,立普妥超过130亿美金的年销售额在先,在这样一个相对成熟的市场,又有一位巨人老大哥在前,如何创新,如何给自己的产品找到合适的定位,便成为可定产品经理们的艰巨任务。  
2014-7-1 13:25:52
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可定2003年获FDA批准。可定其实算不上医学上的突破,在他汀类市场也不是新产品。而且上市后不久,第一个他汀类药物Zocor的仿制品2006年开始上市。(Zocor仿制品对当时的降胆固醇市场还是非常冲击,上市后的头12个月就转换的97%的Zocor的患者,Pfizer的立普妥也跳水20% )。

Crestor上市还有一个背景,就是当时对他汀类药物安全性的质疑。他汀类药物上市后不久就显示了两个副作用:肾脏和肌肉的损伤。2001年Bayer的Baycol在上市之后不久就因为31例患者的死亡而被要求撤市。可定上市前的临床虽然显示可以降低LDL,升高HDL,强效于其他他汀药物,但是强效往往也意味着副作用可能会更高,再加上当年的万洛事件,Crestor2003年上市可以说是笼罩在一片阴云之下。Pfizer的Lipital也非常聪明的,有技巧的在可定上市之前将他汀类药物的关注从疗效引到安全性上(Lipital是想将Crestor定位在一个细小的市场:有风险的患者而非常规用药)。在可定上市后, FDA的黑名单上一直有它,稍有不慎,就有面临下市的风险。在这样的背景下,AZ还是大胆的投入资源来保卫这个产品,一方面在平面和电视上投入广告宣传可定的优势,一方面投入大量上市后的临床。

可定上市后不久除了面临安全性的质疑,还面临的挑战是如何确立它的市场地位,毕竟在它之前市场上已经有3个他汀类药物,而且,2006年第一个他汀药物Zocor将失去专利保护,仿制品将会上市。


虽然可定上市之前,舒降之和立普妥作为他汀类药物就已经在市场上多年,可定没有采取从这两个药物抢市场分额的策略,而是采取了扩大他汀类市场的策略。


Crestor的大胆和富有冒险精神首先体现在它一系列的上市后临床上。没有和竞品比较来证明Crestor更有效,而是更有野心,也和它的整体市场策略匹配。Crestor最大的优势是强效。为了将这一优势发挥到极致,AZ大胆的投资了一系列的上市后临床。GALAXY是一项在全球范围内开展的一系列大型研究项目,通过对他汀类药物的各项疗效进行研究,希望证明可定能够帮助患者延缓动脉粥样硬化病变的病情,并降低心血管疾病的危险。

 
2006年3月ASTEROID(瑞舒伐他汀对血管内超声检测的冠状动脉粥样硬化病变的影响)研究发表,这是一项为期104周的开放性、非对照研究,在507例冠状动脉造影显示有冠心病证据的患者中评价Crestor对逆转冠状动脉粥样硬化病变的作用。第一次显示他汀类可以逆转动脉粥样硬化的进程,而动脉粥样硬化已经被证实是心血管疾病和中风的主要原因。

 

ASTERIOD研究是在明确有冠心病和冠心病发病高危人群中进行的。随后发表的METEOR研究针对的是冠心病发病低危患者:只有一个危险因素,并有早期动脉粥样硬化迹象,但可能是无症状的一类患者。METEOR研究(瑞舒伐他汀对颈动脉内膜中膜厚度的影响)是一项为期24个月的随机、安慰剂对照研究,该研究在美国和欧洲8个国家展开,共入选了984例冠心病低危患者以及动脉粥样硬化亚临床症状患者,评价应用Crestor对颈动脉粥样硬化病变进展的影响。METEOR研究是第一个证实可定对延缓动脉粥样硬化进展有积极疗效的研究。

 

AZ开始从高危人群的市场定位向预防性治疗迈进。医药产品的成功不仅仅在于扩大适应症,更重要的是能发现一批目前未治疗的一群患者。

 

基于ASTEROID和METEOR临床,2007年FDA批准Crestor作为唯一的他汀类药物治疗动脉粥样硬化。Crestor扩市场战略还在于它成功的创造了炎症的概念,并且把检测炎症指标,和针对治疗炎症引入动脉粥样硬化的治疗中。

 

临床发表后,Crestor采取了一系列的市场战术,其中最引人注目的是一系列的关于动脉粥样硬化的大众宣传。例如它在美国发起了“"USA Against Athero”,通过生动的视频带消费者探险动脉,从而理解动脉粥样硬化和高胆固醇的关系,同时明白其危害性。视频中的探险者还去全国各个社区去宣讲动脉粥样硬化的危害。可以概括的说,Crestor的DTC的宣传侧重在疾病的认知和危害性的宣传上(认识动脉粥样硬化,认识胆固醇在其中的作用,以及由此产生的心血管疾病)。

 

Crestor的平面和电视广告用的形象也很聪明,用流行的动漫形象生动的体现这一疾病,并暗示这一疾病的危害:心血管疾病发作和中风的可怕。Crestor的这一品牌战役非常有效,它一改传统的品牌的宣传和承诺,用普通消费者能够理解的语言进行科学讨论。通过对疾病认知和危害性的教育来扩大他汀类药物的市场。

早在2005年,Crestor还是市场的新手时,就开始大胆投资一项干预性研究:JUPITER研究纳入的是胆固醇水平正常,但hsCRP水平相对偏高(提示体内炎症反应增强,且存在高心血管事件风险),而且没有任何心脏病相关症状的那类“正常”人群。现在对于LDL-C水平超过130mg/dl(3.4mmol/L)的患者,临床医生通常会建议开始降血脂治疗,而最早采取的措施包括加强运动和控制饮食。当生活方式的改变无法控制血脂水平时,医生会进行药物治疗,而他汀类药物是目前最常用的调血脂药。对于那些LDL-C水平低于130mg/dl,同时存在其他心脏病危险因素的人,医生也可能会让他们服用他汀类药物(这些危险因素包括高血压、糖尿病、肥胖症、个人或其他家庭成员有心脏病史等)。但是我们知道在2005年, Crestor还没有拿到动脉粥样硬化治疗的适应症,已经开始为一级预防做准备了,这不能不说是一种富有冒险精神的尝试。这项研究被看作是他汀类药物研究史上一项非常重要的临床试验,也改写了后来的指南。

JUPITER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验,纳入超敏C反应蛋白(hsCRP)≥2mg/L、LDL-C<130 mg/dlTG<500mg/dl的研究对象17,802例,男性≥50岁,女性≥60岁,且无心肌梗死、脑卒中、动脉血运重建史以及NCEP ATP Ⅲ定义的冠状动脉风险者。受试者随机分为两组,分别给予Crestor(20mg/d)或安慰剂治疗。研究的主要目标为,明确在低LDL-C水平而hsCRP水平升高的人群中长期应用Crestor能否减少首次主要心血管事件,即心血管死亡、脑卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛住院以及动脉血运重建的复合终点风险。

 

结果发现,平均随访1.9年后,瑞舒伐他汀组的LDL-C和hsCRP的降幅分别较安慰剂组大50%和37%;与安慰剂组相比,瑞舒伐他汀组发生主要心血管事件风险减少54%,因心脏病死亡风险减少21%。

Jupiter研究证实Crestor一级预防有其临床价值,2010年2月FDA批准Crestor新的适应症:作为心血管事件的一级预防用药,用于心脏病风险提高但血脂并不高的健康人群。具体而言:50岁或以上的男性和60岁或以上的女性,若血液中超敏C-反应蛋白(CRP)水平较高,且有诸如吸烟、高血压、早发心脏病家族史和HDL水平低等传统心脏病风险因素之一,即可服用Crestor预防心脏病发作或中风。

 

这一新的适应证面临极大的挑战:作为一级预防,其受益是否会大于其副作用带来的风险?另外,药物经济学是否能够支持?平均治疗180人治疗两年,减少一个心血管事件,值不值得呢?但是不管怎样, AZ的Crestor无疑是受益了。

 

Crestor打好了第一仗:扩大他汀市场。要持续的增长,还在于它是否能区隔竞品。2011年Lipital的专利到期,大量廉价仿制品会上市,如果不能很好的做到品牌区隔,扩大他汀市场的努力会同样利好其他产品。

头对头的临床比较,当然是最直接的,可是风险也很大。2011年11月在新英格兰杂志上发表了SATURN研究。 SATURN研究是一项双盲、平行阳性药物治疗对照、多中心、IIIb 期临床研究,在全球170个临床中心随机了1385例有冠状动脉疾病的高胆固醇血症患者,研究治疗期为104周,旨在通过IVUS检查,比较瑞舒伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀80 mg/d对动脉粥样硬化负荷的影响。

这是一个大胆有风险的临床,一般公司都不愿做这样与竞品头对头的临床比较。临床最终显示,虽然Crestor在降低胆固醇方面优于Lipitor,但是在动脉斑块减小方面统计学差异不大。2011 ESC/EAS血脂异常管理指南对LDL-C目标值做出了更严格的要求,如对极高危人群要求将LDL-C降至<70mg/dl或至少降低50%。从某种意义上来说,这个临床可能没有达到打击竞争对手的目的,但是又一次帮助AZ扩大了市场。

Crestor从上市第一年$908M 到2011年销售额 $6.6B,2012,2013年受到Lipitor仿制品上市的影响,销售增长滞缓,2012年$6.6B,2013年$6B的年销售额。

Crestor作为他汀市场的后来者,它的推广无疑也是非常有借鉴意义的,在种种不利的背景下,包括产品本身的优势和当时竞品Lipitor相比优势没有那么明显,能够通过不断地扩市场,将Crestor做到60亿美金的年销售额,其中的营销策略很值得我们今天来学习。


本文转自Med in China。

 

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