革新的可吸入胰岛素!Afrezza能否避免辉瑞噩运?
6月27日,MannKind公司生产的吸入式人胰岛素产品Afrezza获FDA批准上市,用于成人I型或II型糖尿病。尽管该药物突破了传统胰岛素的给药途径,但不少业界人士对此却持观望态度,其原因是,在2006年,辉瑞斥资28亿美元推出的同类产品Exubera上市仅一年就迅速退市。 
2014-7-1 16:04:40
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E药脸谱


6月27日,MannKind公司生产的吸入式人胰岛素产品Afrezza获FDA批准上市,用于成人I型或II型糖尿病。作为快速起效的吸入型胰岛素,Afrezza因为突破了传统给药途径获得了许多的掌声:如果胰岛素市场真的可以从注射剂全面转向吸入剂这样的剂型,对于消费者而言确实是一大福音。

当然,前提是需要和现有的胰岛素产品一样安全和有效——也正是因为这个原因,不少投资者对此却持观望态度,前车之鉴是,2006年辉瑞斥资28亿美元推出的同类产品Exubera上市仅一年就迅速退市。


Afrezza会给MannKind带来好运吗?


作为一种吸入式胰岛素,患者可以在餐前或开始进餐后20分钟内使用Afrezza。然而,该药物无法替代长效胰岛素,这意味着1型糖尿病患者必须联用Afrezza以及长效胰岛素。另外,Afrezza也不被推荐用于治疗糖尿病酮症酸中毒,也不推荐在吸烟或患有慢性肺病患者中使用。


对于已经投入18亿美金和数年时间(一说总计23亿美元,其中创始人Mann博士自己掏了9亿美元)的MannKind来说,尽管推广对象被严格限定,能够获批仍然算得上是好消息:2010年和2011年,公司曾两次申报该产品,但也曾两次被拒。


FDA药品评价与研究中心内分泌与代谢产品部门主任Jean-MarcGuettier博士解释了获批的原因,“Afrezza获批拓展了餐时胰岛素治疗患者的给药方法”。




据悉,Afrezza有效性和安全性研究共涉及3017例患者,包括1026例1型糖尿病患者和1991例2型糖尿病患者。Afrezza治疗24周后,两组患者糖化血红蛋白A1c水平下降了0.4个百分点。在1型糖尿病患者中,Afrezza组糖化血红蛋白A1c下降幅度低于门冬胰岛素组,但在同时服用口服降血糖药物的2型糖尿病患者中,Afrezza降糖疗效显著优于安慰剂。同时,其引起的低血糖、咳嗽、咽喉痛或咽部刺激症状等不良反应也在临床试验期间逐渐暴露出来,其中,在哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者中Afrezza有可能诱发急性支气管痉挛。


在2014年4月召开的FDA顾问小组会议上,Afrezza以13票赞成1投票反对的成绩获批用于1型糖尿病治疗,以14票全票通过Afrezza用于2型糖尿病治疗。当然前提是,FDA建议在Afrezza包装盒上附有警告标识,以及开展Afrezza的风险评估及管控计划,旨在通知医务人员该药物的急性支气管痉挛风险。


同时,FDA也为该产品的设立了相当高的上市后临床研究门槛,包括一项临床试验,在儿科患者中评估Afrezza药代动力学、安全性和有效性;一项临床试验,评估Afrezza肺部肿瘤的潜在风险,并同时评估Afrezza心血管疾病风险,以及其对肺功能的长期影响;进行两项药代动力学–药效动力学正常血糖钳夹临床试验,一项描述Afrezza剂量反应特征,另一项评估Afrezza个体差异。


辉瑞的“可吸入胰岛素”噩梦


FDA如此慎重,或与此前辉瑞同类产品Exubera不无关系。


先来看看辉瑞当时推出的产品长什么样。




不要小看这款酷似打气筒的产品,它先后花了辉瑞28亿美元的研发经费。值得一提的是,这场噩梦中原本赛诺菲也有份,但就在其获得欧盟认证后(2005年底)、获得FDA批准前(2006年2月),赛诺菲毫不犹豫的将该药物全球销售权全部卖给辉瑞。顺便提一句,赛诺菲的来得时(甘精胰岛素注射液)这些年让赛诺菲在胰岛素领域赚了一个盆满钵溢。


Exubera是重组人胰岛素的吸入粉剂,使用获得专利的专用吸入器经口腔吸入给药,将雾化的胰岛素送达患者肺部。在上市前,该药物在1993年至2005年的十余年间开展了包括30多项单剂量临床药理研究以及20多项Ⅱ/Ⅲ期的临床试验。由于Exubera特殊的给药方式和胰岛素需要长期使用等原因,FDA对Exubera长期使用的安全性给予了高度关注。一方面,在Exubera的说明书中注明Exubera可能降低患者的肺功能,因此吸烟及戒烟六个月内的患者不可使用Exubera;哮喘、气管炎、肺气肿患者不推荐使用Exubera;对肺部疾病病情不稳定或无法控制的患者不能使用Exubera;开始使用六个月内,以及在此后的每一年,即使没有呼吸症状,也要进行肺功能检查。另一方面,FDA要求其继续开展上市后的长期研究,以进一步获取安全性数据。


然而,该产品的上市之路却异常坎坷:就在获批6个月后,美国非盈利组织ISMP(instituteforSafeMedicationPractices)发表了对辉瑞公司吸入型胰岛素Exubera的危险警告,声称目前的给药剂量存在严重的错误,吸入效率和吸入剂量难以控制。辉瑞被迫将上市时间推迟到当年9月,然而随后的10月,德国健康医疗委员会也宣布不推荐该药物使用。


2007年8月,辉瑞做出了最后的挣扎:通过电视广告,公司用“现在我有它了”的广告强推该药,但失败接踵而至:在人们对这一“气筒”外观的指责声中,2007年10月,辉瑞宣布将Exubera撤出市场。


至此,Exubera实现营业额不过1200万美元。这在当时也成为了制药业中代价最惨重的一次失败。


究其原因,产品的奇葩外观和辉瑞的盲目乐观都难逃其咎。但是,这一产品的匆匆退市也让业界至今都无法对胰岛素吸入给药是否安全达成共识。在不少投资人眼中,这类产品毫无未来:蛋白药物经肺泡进入血液循环可能导致肺纤维化、免疫反应甚至肺癌”等严重不良反应。

而MannKind公司则表现的十分自信,CFO并没有提及这些潜在的风险,而是回应称,Afrezza绝不是Exubera,除了药效不同之外,Afrezza也比Exubera更适合携带,Afrezza状如一只口哨,Exubera如一只长长的网球筒。


可吸入胰岛素去哪儿?


据分析师预计,该产品在欧洲的上市时间为2017年。加拿大皇家投资银行的分析师AdnanButt表示,AFREZZA在美国和欧盟市场的销量峰值为37亿美元,从每个市场获得的专利使用费大约为5亿到7亿美元。


对于MannKind公司这家研发公司来说,摆在面前有两条路:其一是将公司整体出售,其二是找个制药巨头开展合作。脸谱君最大的好奇就是,辉瑞会感兴趣吗?辉瑞会像从未受过伤般去爱、去接受吗?


说了一圈国际的,最后来看看国内在该领域的进展:


上海医药工业研究院于2007年11月份提交了“鼻用重组人胰岛素粉雾剂”的临床申请(注册分类2类),2009年4月份获得审评结果,2009年6月提交了复审申请,2010年3月份获得复审结果。


上海兴康医药研究开发有限公司2001年10月份提交了“胰岛素粉雾剂”的临床申请(注册分类4类),2003年3月份显示审批完毕。


兴安药业有限公司2006年12月份提交了“胰岛素粉雾剂”的生产申请(注册分类2类),2008年8月份获得审评结果,2008年13月份提交了复审申请,2010年1月份获得复审结果。


华中科技大学药物研究所湖北华中生化工程有限公司于2005年1月份向审评中心提交了“胰岛素口腔喷雾剂”的临床申请(注册分类4类),2006年6月份获得审评结果,2009年1月份提交了补充申请,2009年5月份获得补充申请结果。


目前,上述产品均未获得CFDA上市批准。


本文综合FDA官网、PMlive、雪球、“希望”新浪博客等。

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