她阻止了反应停在美国上市
2014年7月24日,美国马里兰州Chevy Chase,一个既聋又不良于行的老人平静地度过了她一百岁生日。外面的世界对她来说已经没有多少吸引力了,除了FDA之外,世界早已将她遗忘了。 
2014-7-25 10:30:16
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E药脸谱



二十世纪美国英雄榜上,这位老人有她不可动摇的一席之位,可是早就被世人遗忘了。


她的名字叫弗朗西丝·奥尔德姆·凯尔西(Frances Oldham Kelsey)。




人生博名与其说靠机遇,不如说靠运气。凯尔西的运气在于她的名字很容易让人误会成男的。她出生在加拿大,小时候,她父母希望她和哥哥受到一样的教育,送她去男子私校读书,然后在麦吉尔大学获得学士和药学硕士。在教授的建议下,写信给药学方面的权威、芝加哥大学药学系主任尤金·盖林(Eugene Geiling),申请给他当助手。盖林当即回信,同意了。


凯尔西很高兴,因为当年男女不平等,女人在求职上受到普遍的歧视,被认为是剥夺了一个男子养育妻子和孩子的能力。本以为盖林是个另类,仔细一看回信,“亲爱的奥尔德姆先生……”,她知道盖林和很多人一样把她的名字Frances读成Francis,以为她是个男的。


她打算回信告诉盖林,自己是个女的,但教授说:“别傻了,接受这份工作,签上你的名字并在后名的括号里加上MISS”。她这样做了,盖林也将错就错,她来到芝加哥大学,正赶上美国发生磺胺事件,FDA请盖林协助,研究磺胺的毒理。凯尔西便参与磺胺事件的调查,并于1938年获博士学位,之后在芝加哥大学任教,又获得了医学博士学位,1943年嫁给同事弗里蒙德·凯尔西,贯夫姓改名弗朗西丝·奥尔德姆·凯尔西。育有两个女儿。1954年她离开芝加哥大学,去南达科他大学任教,三年后离开,在当地行医。1960年,46岁的凯尔西成为FDA雇员。美国政府的职务很稳定,退休待遇也很好,凯尔西是为了养老而去的。


当时FDA负责审查药物的只有7名全职医生和四名兼职医生。到FDA一个月,她便接手了理查森·梅里尔公司的申请,这是一份为商品名Kevadon进入市场提交的常规申请书。


这是德国药业研制出的一种新药,Thalidomide(沙利度胺),这是西德格兰泰药厂(Chemie Grunenthal)研制出来的,因为研制此药而获得20倍年薪奖励的发明者是原纳粹军医穆克特尔。


沙利度胺还有一个非常出名的名字:反应停。


格兰泰药厂希望在沙利度胺的基础上发现另外一种合成抗菌素,但发现此药有镇静和止痛作用,于是于1957年上市,宣称是一种可治失眠、咳嗽、感冒和头痛的神奇药物,很快又发现可以治孕妇晨起呕吐和恶心,便又宣传为孕妇的理想选择,这样一来反应停风靡欧洲、加拿大、日本、澳大利亚等国,成为德国药业研究出来的又一个神奇药物。梅里尔公司获得许可,打算在美国市场上全力推出反应停。


FDA虽然有了药监实权,但还是没有多少力量,新药申请还特多,从1938年到1962年,FDA接受了13000多种新药的申请,负责审查药物的FDA官员就那么几个人,工作量这么大,很难从严把关。


1951年,国会通过了达勒姆-汉弗莱修正案,制定了处方药和非处方药的分类,进一步确定了药物的安全原则,同时FDA对虚假药效进行打击,将无效的药物撤市。1959年,参议员埃斯蒂斯·基福弗(Estes Kefauver)希望进一步修改法律,加大FDA的权限,在药效上严格管理,但遇到巨大的阻力。


凯尔西看了一遍梅里尔公司的申请,发现他们以治孕妇晨起呕吐和恶心为名申请上市,突然想起快20年前的一件往事。当年她和丈夫合作研究抗疟疾药物,在实验用兔子身上发现药物可以通过胎盘,为此她一直关注孕妇用药的安全性,对这个申请格外慎重。


1957年底,已经出现酗酒母亲生下畸形婴儿的病例报道,但医学界还是不相信药物能够通过胎盘,故而孕妇用药上和成人毫无分别。反应停上市后,很快发现婴儿出生缺陷,追踪发现母亲都吃了反应停。1959年底,发现服药后导致末梢神经炎,于是反应停不再是非处方药。


1961年2月,凯尔西在一份英国医学杂志上读到关于服用反应停和末梢神经炎的一份医生来信,对反应停的安全性更加怀疑,要求梅里尔公司提供更多的动物试验数据和所有临床试验数据,证明该药真正安全后才能批准。


梅里尔公司早就恨死FDA新雇的这个固执的官僚了,这种常规申请本来就是走过场,一种已经在国外使用了几年的药物在美国上市,FDA一贯很痛快地批准,没想到这一次遇见这位较真的,只能自认倒霉,一方面把自己做的欧洲那边的动物试验和临床试验数据送过去,另一方面在美国大规模试用,这是合法的。梅里尔公司在全美找了1200名医生,分发了250万片反应停,服用者超过2万人,造成很大的声势。


凯尔西对他们的数据还是不满意,并且认为反应停可能会影响到胎儿。


这样一来她承受着巨大的压力,来自药厂、来自游说集团的、来自妇女界的、来自痛恨联邦官僚的,但凯尔西还是坚持,她只要一个字:安全。


1961年12月,澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上发表文章,指出反应停可致婴儿畸形。这是一种四肢发育不全对出生缺陷,因为短如海豹的鳍足而被称为海豹肢症(见题图)。海豹肢症原本很罕见,这几年突然增多,母亲在怀孕期间都服用过反应停,麦克布里德认为是反应停导致海豹肢症。德国儿科医生维杜金德·伦兹也得出相同的结论。


一场大风暴来临,各国纷纷将反应停强行下架。大约有1万到2万名海豹肢症婴儿诞生。梅里尔公司火速收回发出的药品,美国还是出现了17位海豹肢症婴儿。


1962年7月15日,《华盛顿邮报》的一篇文章报道了凯尔西在反应停申请中的表现,认为如果不是她的坚持和勇气,会有成千上万的美国婴儿出生缺陷。一夜之间,凯尔西从默默无闻成为美国英雄,当年被授予给予联邦雇员的最高荣誉优异联邦公民服务总统奖。


反应停事件,使得基福弗的提案获得广泛支持,1962年10月,肯尼迪总统签署基福弗-哈瑞森修正案,规定新药上市必须向FDA提交有效性和安全性数据,上市药物一旦出现问题,必须尽快找回。


1963年,凯尔西出任FDA药物调查处处长。1968年升任科学调查办公室主任,为FDA服务45年后,2005年以90高龄退休。


由于处理反应停上市申请时,凯尔西表现出的慎重、毫不妥协和勇气,让FDA真正地成为一块金字招牌。从此,安全性成为药物监督的基本原则,尤其是儿童和孕妇用药,在安全性上没有商量的余地。


医学现代化不仅包括医学教育、医疗设备和技术、卫生防疫,也包括药品监督,没有一个安全的药物市场,就不能算现代医学。药物监督之重在于孕妇和儿童用药,不能随随便便地减量,更不能信口开河地酎减,必须有十全把握,证明药物不会危害儿童、不会导致出生缺陷,对于那些对胎儿和儿童有害的药物,哪怕只有几例,也不能慎用,一定要尽快召回。


反应停事件表明,严重的药物不良反应,特别是导致出生缺陷的不良反应,是没有亡羊补牢的可能的。


儿童是一个国家和民族的未来,如果不能为儿童从孕育开始提供一个安全的用药环境,这个国家、这个民族就没有未来。


中国的药品审查,尤其是中药类,绝大部分在副作用和不良反应还不清楚的情况下上市,包括孕妇和儿童用药,根本没有安全剂量,在这一点上,中国的药品监督是不合格的。


药品是用来治病的,能治病或者控制疾病固然好,但底线是不能因为想治疗一种病结果吃药吃出另外一种病。在安全性和疗效上是要权衡,但除非到了生死攸关的时候,疗效不能凌驾在安全性之上,尤其是孕妇和儿童用药,像中草药这类疗效不明确的药物更应该把安全性放在首位。


在药品市场上没有既成事实,没有历史包袱,不管用了多少年,一旦出现严重的不良反应,必须召回。在这一点上,中国的药品监督也是不合格的。


美国已经吸取了教训,把安全放在药品监督的首位,而中国没有吸取过去的教训,所以药品市场才有太多的“毒”药,才有太多的病人因为服药而生病甚至死亡,包括人生才刚刚开始的儿童。中国药监离金字招牌的距离何止十万八千里!


很多中国的医生们在这方面也是不合格的,当你们屈服于药品的利润、屈服于病人家属的要求而没有把药品安全尤其是儿童用药安全放在不可撼动的地位的时候,想一想遥远的美国那位风烛残年的百岁老人。


弗朗西丝·奥尔德姆·凯尔西顽强的生命就像一面镜子,让全世界忽视药物安全,尤其是孕妇儿童药物安全的药品监督部门和医学工作者自惭形秽。


这一次,上天是公平的!让民众享用安全药物的弗朗西丝·奥尔德姆·凯尔西长命百岁。


仁者,寿。


本文转载自丁香园,作者京虎子。

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